前列腺癌内分泌联合治疗的回顾与展望 　　

　前列腺癌内分泌联合治疗的回顾与展望

根据我国前列腺癌的疾病发生率呈逐年增高趋势，居于泌尿系恶性肿瘤的第一位。, 2014年亚洲多中心前列腺癌统计报告，在中国前列腺癌联盟(CPCC)成员医院登记的患者中，约有30%的患者在首次诊断时有远处转移[1]。一旦发生远处转移，疾病进展和死亡的风险将大大增加。据2018年美国SEER统计，局限性或区域性前列腺癌5年生存率接近100%。然而，转移性前列腺癌患者的5年生存率低于30%，在全身治疗下疾病进展的风险更高。[2]

虽然主要的权威指南推荐了新的mHSPC内分泌治疗方法，但我们的临床实践往往落后于专业标准。根据一项多中心前瞻性队列研究(UFO)对中国前列腺癌的亚组分析，56.5%的mHSPC患者仍在接受传统的联合雄激素阻断(CAB)治疗，13.1%的患者仅接受ADT治疗。【3】借此机会，我们将回顾传统CAB治疗的发展历史和新型CAB治疗的进展，明确CAB治疗面临的挑战和机遇，进而规范前列腺癌的诊断和治疗，为广大前列腺癌患者带来更多的长远利益。

健康人雄激素内分泌合成来自两个途径：垂体-睾丸和垂体-肾上腺。ADT作为内分泌治疗的基石，单独使用只能阻断睾酮产生的雄激素，而不能抑制雄激素及其衍生物从垂体-肾上腺轴的分泌。于是，联合雄激素阻断(CAB)应运而生。与单独使用ADT相比，当AR轴仍处于“雄激素依赖期”时，添加一种AR抑制剂可能会更大程度地阻断来自多个来源的雄激素，从而进一步发挥对癌细胞的增殖抑制作用。[4]

　1989年-联合方案的RCT研究

《新英格兰杂志》发表了一项关于最大蛋白原阻断的随机双盲对照研究(MAB)。在这项研究中，603名确诊为远处转移的前列腺癌患者接受了LHRH激动剂安慰剂(对照组)和LHRH激动剂氟他胺(实验组)治疗。结果显示，LHRH激动剂氟他胺组的中位操作系统为35.6个月，而LHRH激动剂安慰剂组的中位操作系统为26.3个月。两组间有显著性差异。这是首次大规模临床研究证实雄激素联合阻断方案的有效性。[5]

1997年-比卡鲁胺和氟他胺的对比研究

泌尿外科发表了比卡鲁胺LHRH激动剂和氟他胺LHRH激动剂治疗mPC的面对面对照方案，这是迄今为止唯一一项比卡鲁胺和氟他胺联合方案的随机双盲对照研究，也是首次在大规模临床研究报告中出现“CAB(联合雄激素阻断)”的描述。研究表明，氟他胺组的中位OS为148周，比卡鲁胺组的中位OS为180周，HR为0.87(95%可信区间为0.72-1.05)。两组间有差异趋势，但无统计学差异。[6]这两项研究确立了CAB方案在mPC治疗领域的地位，进而在更广泛的晚期前列腺癌领域进一步探索。

　2000年-大规模的内分泌联合方案荟萃分析

PCTCG荟萃分析包括20项随机研究和6500名晚期前列腺癌患者，旨在分析CAB方案和单独ADT方案的长期生存益处的差异。与单用ADT相比，CAB治疗的5年绝对生存率提高了1.8% (CAB组为25.4%，ADT组为23.6%)。然而，值得注意的是，这项研究中分析的人群是晚期前列腺癌患者，而不仅仅是转移性前列腺癌。此外，CAB方案中AR抑制剂选择的药物仅包括尼鲁他胺、氟他胺和醋酸环丙孕酮，没有分析与比卡鲁胺相关的数据。纵观整个PCTCG的10年分析，也可以发现CAB方案前两年生存收益几乎为零，10年生存收益只有0.7%。因此，对于晚期前列腺癌患者，长期应用传统CAB治疗的生存效益较弱。[7]

　2009年-亚洲人群的联合方案RCT研究

2009年，一项关于亚洲人群CAB治疗的随机双盲对照研究发表在北京国际期刊上。在这项研究中，203名组织学诊断为晚期前列腺癌的日本患者分别接受了ADT单独治疗和ADT比卡鲁胺80mg/d治疗。这项研究的主要终点是操作系统。结果表明，与单纯去势相比，CAB方案能显著延长卵巢功能(P=0.0425)。进一步的亚组分析表明，与单独ADT相比，CAB方案对转移性前列腺癌患者的生存期没有益处，但对局部晚期/淋巴结转移患者的生存期明显延长。这表明不同风险水平的患者对CAB治疗可能有不同的反应。[8]

2010年-中国人群的联合方案回顾性研究

722名组织学诊断为晚期前列腺癌的患者被纳入研究，他们分别接受ADT单独治疗和ADT比卡鲁胺/氟他胺联合治疗。研究的终点是操作系统、全氟辛烷磺酸和毒性反应。原来，

ADT+比卡鲁胺/氟他胺联合治疗组中位PFS为49.39个月，单纯ADT组的中位PFS为44.30个月，两组间有统计学差异（p=0.037）。但联合治疗组的中位OS为61.23个月，而单纯ADT的中位OS为61.45个月，无统计学差异（p=0.092）。这说明CAB治疗可以延缓晚期前列腺癌患者的疾病进展，但却不一定对其长远OS有显著获益。[9]

　　2019年-阿帕他胺应用于广泛mHSPC的TITAN研究
　　TITAN研究是一项随机双盲对照研究，共入组了1052例mHSPC患者，分别接受阿帕他胺+ADT 方案或安慰剂+ADT 方案，其研究的双主要终点分别为无影像学进展生存期rPFS和总生存期OS。结果显示，阿帕他胺组和对照组的2年无影像学进展比例分别为 68.2% 和 47.5%。阿帕他胺降低了患者52% 的影像学进展风险（HR 0.48, 95%CI 0.39-0.60, P＜0.001）。阿帕他胺组2年总生存率（82.4%）高于对照组（73.5%）。与对照组相比，阿帕他胺显著降低患者 33% 的死亡风险（HR 0.67, 95% CI, 0.51-0.89, P=0.005）。[10]

　　2019年-恩扎卢胺与NSAA头对头比较的ENZAMET研究
　　ENZAMET研究目的是评估mHSPC患者在标准治疗基础上加入恩扎卢胺或非甾体抗雄激素（NSAA：比卡鲁胺、尼鲁米特或氟他胺）的影响。研究将mHSPC患者按1:1比例分配，随机接受TS （睾酮抑制）联合恩扎卢胺或NSAA治疗。按肿瘤范围、早期DOC的应用、抗再吸收治疗、合并症得分(ACE-27) 以及研究地点进行分层。共纳入1125例患者，其研究终点为OS。中期分析发现，恩扎卢胺组的3年OS率为80%，而NSAA组的则为72%。与NSAA相比，恩扎卢胺组组的总体死亡风险下降33%，且有显著统计学差异（HR=0.67, 95%CI: 0.52-0.86）。[11]

　　专家点评
　　单纯ADT治疗在晚期前列腺癌内分泌治疗中的基石地位无可撼动，但其无法完全清除血清睾酮，且不能切断睾丸外的所有的雄激素生成途径，给前列腺癌的疾病进展留下后患。而在ADT基础上加用一种AR抑制剂的内分泌联合治疗，可以更大限度地阻断多个来源的雄激素作用，进而能发挥更的肿瘤抑制作用。自1989年内分泌联合治疗的RCT研究发表，CAB方案，特别是ADT联合比卡鲁胺/氟他胺方案，就成为了晚期前列腺癌治疗的重要手段之一，能给患者的长期生存带来一定的获益。

　　但当我们对传统CAB治疗的相关研究进行梳理时，可以发现CAB治疗转移性前列腺癌的循证证据尚有许多欠缺：1）目前研究人群多为晚期前列腺癌，缺乏足够权威的转移性前列腺癌患者的有效数据。根据2020年EAU指南的描述，晚期前列腺癌包括T3-4、淋巴结转移、远处转移等各种类型，其人群范围更为广泛。2）当把晚期前列腺癌进一步细分为局部晚期/淋巴结转移和远处转移两类人群时，传统CAB治疗对局晚/淋巴结转移患者有明显获益，但对转移性前列腺癌却疗效不明显。3）虽然PCTCG荟萃分析认为传统CAB可以带来晚期前列腺癌患者的生存获益，但该荟萃分析中却没有比卡鲁胺的相关研究。考虑到我国目前仍有相当比例的ADT+比卡鲁胺应用人群，所以ADT+比卡鲁胺的真实疗效仍需进一步的研究来验证。

　　在前列腺癌治疗日新月异的今天，我们对抗癌药物的治疗期望也不断提高。传统CAB虽有一定的疗效获益，但其真实效果存疑，也越来越难以满足日益提高的患者期望。以阿帕他胺、恩扎卢胺为代表的新型CAB方案，也成为了mHSPC治疗的新趋势。相比传统AR抑制剂比卡鲁胺，阿帕他胺具有更高的AR亲和力。同时不仅可以阻断雄激素与AR的结合，还能有效阻断AR复合体的核转运及其与DNA的结合，从而达到更彻底的联合阻断效果。TITAN研究也证实，相比单纯ADT治疗，阿帕他胺联合ADT的新型CAB方案，可以带来更为显著的生存获益和无事件进展风险。而ENZAMET研究更是新旧CAB方案的典型比较，也进一步证实了新型CAB方案的生存获益优势。随着阿帕他胺、恩扎卢胺等新药的上市，mHSPC的药物治疗有多了新的有效武器。也期待这些新药能及时进入医保报销，助力新型CAB方案也会广泛普及，给更多的患者带来长久稳定的生存获益。