一、发病原因

　　尚不完全明了。比较明确的病因为幽门螺杆菌(helicobacter pylori，HP)感染、服用非甾体消炎药(NSAID)以及胃酸分泌过多。

　　 1.幽门螺杆菌(HP)感染

1994年美国国立卫生研究院(NIH)组织有关专家对HP感染在消化性溃疡发病中的作用进行论证，达成了HP感染在消化性溃疡发病中起重要作用的共识。1996年欧洲和1997年亚太地区也分别组织专家召开有关HP的共识会议，在HP感染与消化性溃疡关系的问题上，取得了与美国NIH共识报道相同的观点，并又有一定的扩大。目前认为幽门螺杆菌感染是消化性溃疡的首要原因。手可能是幽门螺杆菌传播的关键因素。一项对一个孤立村庄中的242名危地马拉人研究表明58%血清幽门螺杆菌阳性，他们中的87%在牙齿或舌周围的缝隙中有幽门螺杆菌。可以看出舌感染和手指指甲之间明显呈正相关(J Clin Microbiol 1999;37∶2456～60)。

　　由于缺乏理想的HP感染动物模型，确立HP感染是消化性溃疡病因的证据主要来自大量临床观察和随机对照研究。

　　(1)消化性溃疡患者有较高的幽门螺杆菌检出率：

消化性溃疡是多因素引致的疾病，HP感染突出，是致病因素中最重要一环。临床观察发现不论是十二指肠溃疡或胃溃疡，其周围黏膜常有HP感染，病理切片用普通HE染色即可察见，用Warthin-Starry或Giemsa染色则更容易找到。受HP感染人群在一生中有10%～20%人患消化性溃疡，危险率是不受感染人群的3～4倍。十二指肠溃疡病人HP感染率极高，国外对24篇资料完善的论文共1695例综合分析，感染率90%～100%，平均95%。胃溃疡组织学和细菌学检测HP感染率比十二指肠溃疡低，国外对1395例的综合调查结果为60%～100%，平均84%。

　　HP不但在消化性溃疡患者中有很高的感染率，在非溃疡性消化不良患者中的感染率已达50%～85%。因此，单凭消化性溃疡患者中HP高感染率不足以证明HP是消化性溃疡的主要病因。现已明确，根除HP可加速溃疡愈合、降低溃疡复发率和并发症发生率。这可能是证明HP作用的最有力依据。

　　(2)临床实践证实用H2受体拮抗药或质子泵抑制剂治疗而愈合的溃疡

停药后1年复发率为50%～90%。而根除HP可缩短溃疡愈合的时间和提高溃疡的愈合率，显著的降低胃、十二指肠溃疡的复发率并减少溃疡并发症的发生。根除HP后溃疡的翌年复发率可降至10%以下(多数在5%以下)。如患者无HP重复感染，在5年或更长的时期中，可继续保持溃疡不复发。此外，研究表明HP的某些菌株与十二指肠溃疡的发病有关;HP引起中性白细胞的快速激活也与溃疡有关，

　　2.非甾体消炎药(NSAID)

随着不同NSAID的应用，它们导致的胃肠道(GI)并发症如出血、穿孔、梗阻或症状性溃疡发生的频率也发生变化，大约40%的并发症的发病频率升高。病损主要是通过抑制前列腺素合成，对黏膜防御的几个因素产生负面影响。许多NSAID对上皮有局部刺激作用，这对小肠损伤可能起特别重要的作用。虽然胃腔中存在胃酸不是NSAID诱导的胃肠病的主要因素，但是在酸性环境下，消炎药如阿司匹林不能离子化而以原物溶解于胃酸。阿司匹林原物是脂溶性的，故能穿透上皮细胞破坏黏膜屏障。被吸收的阿司匹林又能抑制环氧化酶活性而干扰胃十二指肠黏膜内的前列腺素合成，使黏膜细胞失去正常的前列腺素保护作用。在其他损伤黏膜的物质(如胆汁)的作用下，会发生溃疡。此外NSAID可损伤修复过程、妨碍止血以及灭活参与黏膜防御和修复的几种生长因子，通过以上几种因素会引起黏膜的慢性损伤及出血。

　　3.胃酸分泌过多 盐酸是胃液的主要成分，由壁细胞分泌，受神经、体液调节。已知壁细胞膜含有3种受体，即组胺受体(histamine receptors)，胆碱能受体(cholinergic receptors)和胃泌素受体(gastrin receptors)，分别接受组胺、乙酰胆碱和胃泌素的激活。十二指肠溃疡患者胃酸分泌增多，主要与以下一些因素有关：

　　(1)壁细胞数量增多：

正常人平均胃黏膜内大约有10亿个壁细胞，而十二指肠溃疡患者的壁细胞数量平均为19亿，比正常人高出1倍。壁细胞数量的增加可能是由于遗传因素和(或)胃酸分泌刺激物(例如胃泌素)长期作用的结果。

　　(2)壁细胞对刺激物质的敏感性增强：

十二指肠溃疡患者对食物或五肽胃泌素刺激后的胃酸分泌反应大于正常人，这可能是患者壁细胞上胃泌素受体的亲和力增加或患者体内对胃泌素刺激胃酸分泌有抑制作用的物质(如生长抑素)减少有关。

　　(3)胃酸分泌的正常反馈抑制机制发生缺陷：

正常情况下，胃酸分泌具有自身调节作用。但部分十二指肠溃疡患者存在胃窦部G细胞功能亢进，其胃酸反馈抑制作用也存在缺陷。HP感染可致高胃泌素血症，G细胞分泌胃泌素的反馈抑制受到阻断是其原因之一。

　　(4)迷走神经张力增高：

迷走神经释放乙酰胆碱，后者兼有直接刺激壁细胞分泌盐酸和刺激G细胞分泌胃泌素的作用。部分基础分泌(BAO)与夜间分泌(MAO)比值即BAO/MAO增加的十二指肠溃疡病患者对进食所致的胃酸分泌几无反应，提示这些患者已处于最大的迷走张力下。

　　胃溃疡患者的基础和刺激后的胃酸排出量多属正常或甚至低于正常，仅发生于幽门前区或伴有十二指肠溃疡患者的胃溃疡患者的胃酸排量可高于正常。因此胃酸分泌量的改变在胃溃疡的发生中似乎不显著。

　　4.遗传因素

遗传因素对消化性溃疡的发病在十二指肠溃疡要较胃溃疡为明显。溃疡病有时可见家族多发趋势，说明与遗传有关。近年研究发现，O型血者溃疡病的发病率高于其他血型1.5～2倍。这是由于其胃黏膜细胞易受到细菌的侵害。体外实验证明，引起溃疡的HP易于攻击表面限定有O型血抗原的细胞，细菌与该型抗原接触以后进入细胞，引起感染和慢性炎症而并发溃疡(Thomas Boren，1993)。

　　5.应激和心理因素

急性应激可引起急性消化性溃疡已是共识。目前认为心理波动能影响胃的生理功能，原有消化性溃疡患者在焦虑和忧伤时，可使症状复发或加剧。

　　6.吸烟

流行病学和临床观察均见吸烟和消化性溃疡有密切关系。长期吸烟者的本病发生率要比不吸烟者为高。烟叶中的尼古丁能轻度损伤胃黏膜，并能加剧乙醇或NSAID对胃黏膜的损伤作用;也能使黏膜中前列腺素E(PGE)含量减少。长期吸烟能使壁细胞增生和胃酸分泌过多。尼古丁降低幽门括约肌张力，使胆汁容易反流入胃，并能抑制腺体分泌HC03-，因而削弱十二指肠腔内对胃酸的中和能力。

　　(二)发病机制

　　消化性溃疡的发病过程十分复杂，但可概括为两种力量之间的抗衡，一是损伤黏膜的侵袭力，另一是黏膜自身的防卫力，侵袭力过强、防卫力过低或侵袭力超过防卫力时，就会产生溃疡。

　　损伤黏膜的侵袭力，主要是胃酸，胃蛋白酶的消化作用，特别是胃酸。黏膜防卫因子包括黏膜屏蔽、黏液-HCO3-屏障、前列腺素的细胞保护、细胞更新、表皮生长因子和黏膜血流量等，均能促进损伤黏膜之修复。

　　1.胃酸/胃蛋白酶的侵蚀作用

胃酸-胃蛋白酶消化作用：无酸无溃疡，这一名言在溃疡发生、发展及药物选择、治疗等方面仍起着重要作用，也是对胃、十二指肠黏膜有侵袭作用的主要因素。多年研究以证明，溃疡的形成是胃壁或十二指肠壁组织被胃酸和胃蛋白酶消化的结果。这种自我消化过程是溃疡形成的直接原因。空肠及回肠内为碱性环境，极少发生这种溃疡。正常情况下，胃黏膜不会被胃液消化，这是因为黏膜具有防御屏障功能：胃黏膜分泌的黏液，在胃黏膜表面形成一层黏膜，覆盖于黏膜面，可以避免或减少胃酸直接接触黏膜，同时黏液对胃酸尚有中和作用。当黏膜的这种屏障功能受到损害时，分泌至胃腔内的胃酸中的氢离子得以弥散进入胃黏膜(逆向弥散)。此外，胆汁可以改变胃黏膜表面黏液层的特性，从而损害胃黏膜屏障功能。十二指肠溃疡时，由于过多的胃酸进入十二指肠球部，不能很好地被正常生理功能所中和，这种十二指肠过度的负荷是造成十二指肠溃疡的重要条件。

　　2.黏膜防卫力量削弱

　　(1)黏液-HCO3-屏障的破坏：

黏液是由胃上皮细胞和胃腺黏液细胞所分泌的具有黏性的糖蛋白凝胶。黏膜上皮细胞还分泌HCO3-离子。HCO3-和黏液层一起形成黏液HCO3-屏障，构成黏膜防御机制的一部分。黏液-HCO3-屏障的作用除润滑食物外，尚可阻止胃内有害物质对黏膜的损伤作用。另外，它还可以调节胃动力，控制细菌生长。研究尚揭示，富含磷脂的黏液糖蛋白是人体胃内抵御HP寄居的重要因素之一。所以，影响上皮及腺体细胞代谢的因素均可影响黏液-HCO3-屏障的维持和再生。十二指肠溃疡患者球部常有胃窦上皮化生，为HP寄居创造了适宜的环境，引起十二指肠球炎，削弱黏膜的抵抗力。胃窦黏膜分泌黏液的能力，远不如十二指肠为强，兼之化生的黏膜发炎时，制造HCO3-的能力也减弱，故可见球部化生黏膜有黏液-HCO3-屏障之破坏，易遭胃酸之侵袭。

　　(2)前列腺素水平的降低：

胃黏膜自身能合成多种前列腺素，其中以前列腺素I和E水平较高。前列腺素具有细胞保护作用，能够保护黏膜免受有害物质的侵袭，减少所致的黏膜损伤。前列腺素可通过增加黏膜黏液和碳酸氢盐的分泌，增强黏液-HCO3-的屏障作用;对抗血栓素A2等缩血管物质的作用，增加黏膜的血流量;促进表面活性磷脂的释放;清除自由基;维持黏膜钠泵的功能;抑制肥大细胞脱颗粒，减少炎症介质的释放。另外，一些具有细胞保护作用的脑肠肽，如生长抑素、神经降压素、脑啡肽等，其黏膜保护作用可能最终也是通过刺激前列腺素的生成而实现的。

　　内源性前列腺素的降低是造成消化性溃疡黏膜损伤的重要机制之一。随着细胞损伤的发生，伴随有内源性前列腺素合成减少。非甾体类抗炎药(NSAID)通过抑制环氧化酶(cyclo-oxygenase，COX)的活性，减少前列腺素的生成，可以导致黏膜损伤，补充外源性前列腺素则有保护和治疗作用。

　　(3)血液循环的改变：

正常的血液供应是维持器官正常防御功能的基础之一。黏膜良好的血液循环具有多方面的作用。首先是提供丰富的营养物质，提供黏膜上皮细胞再生的基础，而后者是黏膜防御机制的重要组成部分。其次可以清除局部有害代谢物质。正常的黏膜血流还有助于维持黏膜局部的酸碱平衡，参与细胞保护。一般情况下供应黏膜层的血管由肌层中的血管穿透至黏膜下层，并相互交联形成血管网，然后再发出分支至黏膜层。此外在胃小弯和十二指肠(主要分部于起始端2.5cm以内)壁外的动脉直接穿透肌层和黏膜肌层到达黏膜层，不在黏膜下层形成相互交联的血管网。而老年人胃黏膜血流量减少血管壁增厚，管腔狭窄，使胃黏膜血流明显低于年轻人。黏膜屏障作用差是老年人溃疡发生率高的原因之一。另一方面，由于血管间相互交联少，黏膜在受到挤压或发生栓塞等情况下血液供应不易代偿组织血供的减少，遂造成黏膜组织损伤。

　　(4)胃十二指肠运动功能异常：

部分胃溃疡病人幽门括约肌松弛，幽门关闭不全，容易引起十二指肠液反流入胃腔。反流液中的胆汁、胰液等，可溶解黏膜上皮细胞的脂蛋白膜，破坏胃黏膜屏障，使氢离子逆弥散入黏膜内，刺激肥大细胞释放组胺，在胃酸和胃蛋白酶作用下形成溃疡。

　　胃溃疡时胃酸分泌在正常范围内，且常偏低。黏膜防卫力之不足，显然对胃溃疡的形成起主要作用。是直接破坏黏膜下血管之故。

　　总之，胃酸-胃蛋白酶在消化性溃疡的形成中起决定性作用。PCM的增大、神经内分泌功能紊乱所致胃酸和胃蛋白酶分泌的增加、胃排空过快，则是十二指肠溃疡形成的基础;胃黏膜屏障的破坏、胃幽门运动功能的减弱、十二指肠液的反流乃是胃溃疡形成的条件。

　　3. HP感染

　　(1) HP导致十二指肠溃疡的致病机制尚未完全明确

一种学说认为HP通过定植于十二指肠内的胃化生上皮，引起黏膜损伤并导致十二指肠溃疡形成。这一过程与HP相关性胃炎的致病过程相似。十二指肠内胃上皮化生是HP定植并导致溃疡形成的先决条件。现认为十二指肠内胃上皮化生与胃酸所致的胃黏膜损伤有关，胃酸分泌异常可能与HP感染有关。也可能与病人先天泌酸功能增强有关。多数患者存在胃酸代谢紊乱，表现为胃排空加速，或夜间胃酸分泌增加，或对胃泌素敏感性增强，而使十二指肠承受高酸负荷。HP定植于胃化生上皮，HP释放的毒素、破坏性的酶类以及激发的免疫反应导致十二指肠炎症的产生。由于炎症黏膜对其他致溃疡因子的攻击耐受力下降，导致溃疡的发生，或者重度炎症本身导致溃疡产生。

　　(2) HP在胃溃疡发生中的致病机理目前尚未十分明了

已知HP是慢性胃炎的重要病因，消化性溃疡与慢性胃炎几乎都是合并存在，而且在消化性溃疡发生之前必定先有慢性胃炎。如果HP持续存在，可以引起肠上皮化生，腺体萎缩及异型增生。HP的致病因子包括尿素酶、蛋白酶、磷脂酶、过氧化物酶以及HP的毒素等都可以激活中性粒细胞和嗜酸细胞，从中性粒细胞中释放出自由基而引起炎症反应。研究表明，HP最重要的致病性之一是产生一种对上皮细胞有害的细胞毒素，称空泡毒素(VacA)，可使上皮细胞空泡形成而破坏。另有一种蛋白质的细胞基因相关抗原(CagA)由CagA基因编码，CagA基因的表达与VacA的表达往往有关。从十二指肠溃疡病人胃黏膜中分离得到的HP多为CagA基因表达产生空泡毒素的此种高毒力株。由HP造成的黏膜损伤在胃酸和胃蛋白酶的共同作用下而导致胃溃疡的形成。此外，HP本身可刺激胃酸的分泌，而高胃酸更促使溃疡的形成。

　　4.病变

胃溃疡多位于胃小弯，愈近幽门处愈多见，尤多见于胃窦部。在胃底及大弯侧十分罕见。溃疡通常只一个，呈圆形或椭圆形，直径多在2.5cm以内。溃疡边缘整齐，状如刀切，底部通常穿越黏膜下层，深达肌层甚至浆膜层。溃疡处黏膜下层至肌层可完全被侵蚀破坏，代之以肉芽组织及瘢痕组织。

　　十二指肠溃疡的形态与胃溃疡相似，发生部位多在十二指肠起始部(球部)，以紧接幽门环的前壁或后壁最为多见。溃疡一般较胃溃疡小而浅，直径多在1cm以内。

　　并发病变：溃疡进一步发展，可穿透浆膜层而引起穿孔。前壁穿孔多引起急性腹膜炎;后壁穿孔往往和邻近器官如肝、胰、横结肠等粘连，而称穿透性溃疡。当溃疡基地的血管特别是动脉受到侵蚀时，会引起大出血。溃疡愈合一般需要4～8周，甚至更长。多次复发或破坏过多，愈合后可留有瘢痕。瘢痕收缩可成为溃疡病变局部畸形和幽门梗阻的原因。

　　溃疡的组织病理变化溃疡活动期，在溃疡的底部，由表面向深部依次分为4层：①第一层为急性炎性渗出物，是由坏死的细胞、组织碎片和纤维蛋白样物质组成;②第二层为以中性粒细胞为主的非特异性细胞浸润所组成;③第三层为肉芽组织层，含有增生的毛细血管、炎症细胞和结缔组织的各种成分;④最底层为纤维样或瘢痕组织层，呈扇形，可扩展到肌层，甚至可达浆膜层。