一、发病原因

　　精神分裂症无论从生物学或是方法学角度而言，都是一个十分复杂的疾病。精神分裂症的病因和发病机制、治疗和预防，一直是精神病学研究的中心课题。传统医学模式强调生物性的病因，按照这一观点，精神分裂症属于原因不明的疾病。因为，自从发现致病微生物后，人们习惯把各种疾病的病因都看成是单一的因素，如果找不到单一病因就认为是病因未明。许多常见疾病都可以认为是病因未明，例如高血压、胃溃疡等。精神分裂症当然也属于这一类。不过，这一传统概念已有所变化，反映在20世纪70年代以来疾病模式的变化方面，即由原来的生物医学模式转化为生物-心理-社会医学模式。这意味着对多数疾病来说，其发病不是绝对地取决于单一因素，例如感染结核分枝杆菌后不一定就患肺结核(实际上多数不患肺结核)，是否患病还决定于本人当时的精神和躯体状况，而这些又和其环境条件密切相关。就精神分裂症而言，有些人认为它也是由许多因素综合作用引起的。有人甚至认为，即使在将来，也无法找出能解释所有精神分裂症的单一致病因素。因此本文介绍的病因学研究将涉及临床遗传学、分子遗传学、脑影像学神经发育和心理社会因素等多个领域。

　　人脑作为一个有着严密保护结构的复杂器官，其功能也十分复杂;研究中，一般较难取得大量活体脑标本;而且精神分裂症患者或是认知能力受到损害，或是无法按要求与科研人员进行合作;加之长期使用抗精神病药物，使得脑内生化状况发生变化，进而影响脑部的结构、功能或其他方面;停药又会导致精神症状反复;症状的多样性也是研究的一个难点，如同一个患者，在不同时间会发生症状波动;此外，症状多样性和波动性又会因抗精神病药物的使用而不易识别，等等，上述种种情况共同构成精神分裂症研究的复杂性。正是由于这些研究的复杂性，所以在精神分裂症的病因学研究中困难重重。故迄今为止，该病原因尚未完全阐明。

　　1、遗传因素

群体遗传学研究结果证明，精神分裂症属于多基因遗传的复杂性疾病，其遗传度为60%～80%。因此遗传因素是精神分裂症最可能的一种素质因素。最早的家系研究发现，精神分裂症患者亲属罹患该病的概率高于一般居民数倍，患病率随血缘关系的密切程度而增加;先证者病情越重，亲属患病概率越高。Kallmann(1938)统计1，087名精神分裂症先证者亲属中的发病率，各级亲属中的发病几率(Morbidity risk rate)为4.3%～16.4%，其中以子女、同胞及父母最高。上海(1958)对1198例精神分裂症患者54，576名家属成员的调查，近亲中以父母及同胞的精神分裂症患病率最高。精神分裂症孪生子的研究，发现单卵孪生的同病率是双卵孪生的4～6倍(Kallmann，1946;Kringlen，1967)。为排除本病发生的环境因素而进行的双生子和寄养子研究发现，同卵双生子(MZ)同病率为双卵双生子(DZ)的3倍;父母为精神分裂症患者，其子女被寄养后患病率与不被寄养者相同，明显高于父母正常的寄养儿。Heston(1966)将本病患者母亲的47名子女自幼寄养出去，由健康父母抚养，与50名双亲健康者的子女作对照。至成年后，实验组有5人患精神分裂症，22人有病态人格;对照组无精神分裂症病人，9人有病态人格，差别有显著性。提示遗传因素在精神分裂症中的重要地位。

　　20世纪80年代Sherrington进行了相应染色体区域的连锁分析研究后(Sherrington R，1988)，提出在第5号染色体长臂有一导致精神分裂症的显性基因。1年后，Sherrington课题组在进行了大规模样本研究之后，又撤销了该假说。目前，多数作者认为寻找控制精神分裂症发病的某一特定基因几乎不太可能。大量的实验研究结果提示，精神分裂症可能是多基因遗传，由若干基因的叠加作用所致。

　　Gottesman等(1982)复习了有关精神分裂症的遗传文献并结合自己的研究总结了18点，作为20世纪对精神分裂症进行临床遗传研究的小结。

　　(1)精神分裂症的终身患病危险度为1%(到55岁为止)。

　　(2)与精神分裂症患者(先证者)的血缘关系越近，其危险度越高。

　　(3)先证者病情严重程度及其亲属中患者的人数多少，与其危险度成正比。

　　(4)危险度没有明显的性别差别(即可排除伴性遗传)。

　　(5)同卵双生子(MZ)患精神分裂症的同病率为双卵双生子(DZ)的3倍，为一般人口的35～60倍。

　　(6)有一半的MZ不发病。

　　(7)这一半不发病的MZ，其子女的患病率与发病患者的子女相同，说明其基因型有不完全外显的表现。

　　(8)MZ分别抚养及在一起抚养，其同病率相同(说明共同抚养的同病率并非由于情感接触紧密所致)。

　　(9)精神分裂症患者的子女在新生儿即由别人抚养者，其患病率与患者自己抚养者相同(说明其患病的主要原因不是后天的教养方式或其他疾病问题)。

　　(10)精神分裂症患者的领养者(养父母)的患病率不高(说明分裂症不是由某种生物所致的传染病或心理因素;传染的)。

　　(11)正常人的子女由别人领养，其养父母的一方有精神分裂症，并不使所领养的子女患病率增高，从而否定了精神分裂症是由于从小受父母病态的教养方式所引起的。

　　(12)脑外伤或癫痫后出现分裂症样精神病的患者，其家族中精神分裂症的患病率并不增高。

　　(13)对没有精神分裂症家史的人来说，没有一种特定的环境因素可以毫无例外地引起精神分裂症。

　　(14)精神分裂症的患病率与社会阶层有关。在贫困阶层比较多见，但大多数是由于患病而沦为贫困阶层的。

　　(15)一般双生子本身的患病率并不比一般人高，从而否定了成为双生子这一情况本身就会成为精神刺激，及双生儿容易产生围生期创伤，因而易患精神分裂症的看法。

　　(16)儿童期的主要精神病(例如儿童孤独症)与精神分裂症没有什么关系。

　　(17)多因子、多基因的遗传方式最能说明上述事实。

　　(18)以目前的手段，在精神分裂症发病前，尚无法予以识别。

　　但有学者对上述研究提出质疑。如至少一半MZ不发病，是否说明环境也起一定的作用;不同病的MZ能以同样高的频率遗传疾病，除了说明存在不完全外显外，是否还与两者的微环境不同有关;某些研究结果的不一致是否受到诊断标准不一致的影响;等等。Murray(1985)等学者因此认为，精神分裂症的病因有两个独立的机制，一个是以遗传因素为主，另一个以环境因素为主。此观点符合目前的研究潮流，但有待得到研究证实。

　　2.神经生化病理的研究

神经生化、生理、精神药理等神经科学的迅速发展，以及脑成像技术在临床研究工作中的应用，推动了本病神经生化基础的研究，主要有以下几个方面：

　　(1)多巴胺功能亢进假说：

多巴胺功能亢进假说主要来源于精神药理方面的研究。拟精神病药物苯丙胺能使正常人引起与急性精神分裂症妄想型的症状。苯丙胺的药理作用是在中枢突触部位抑制DA的再摄取，使受体部位多巴胺的含量增高。此外，抗精神病药物的药理作用是通过阻滞DA受体的功能而发挥治疗作用，是DA受体阻滞剂，以后进一步证实抗精神病药物的效价是与D2受体亲和力强弱有关。但氯氮平是例外，在一般临床治疗剂量下，与D2受体亲和力弱而与D4受体的亲和力较高。此外，抗精神病药物的疗效对精神分裂症并无特异性，对躁狂症亦同样有效。

　　支持DA功能亢进假说的直接证据来自对病人DA受体的研究。Crow(1984)等用3H-spiperone与病人脑标本的受体结合法，发现基底神经节和伏隔核D2受体数目增加，以后研究发现与病人生前评定的阳性症状呈正相关(r=0.70)，而阴性症状则否。高香草酸(HVA)是DA的代谢产物，有数个研究资料发现血浆HVA与病人精神症状呈正相关，精神症状较重者，血浆HVA水平较高(Picker，1986)。但亦有资料表明慢性精神分裂症血浆HVA较正常人低。

　　PET研究：采用恰当核素标记的DA配体(ligand)，可对病人脑内DA受体结合力进行定量研究。一项以11C-methyl piperone为配体的研究报道，未发现精神分裂症病人D2受体密度在纹状体内有不同(Tune，1985);另一项用11C-raclopride作配体测定D2受体，发现精神分裂症在苍白球D2受体数目较正常人高(Crawley，1986)。

　　但是，本病DA受体的功能最终结论，还有待更多的研究工作。

　　(2)谷氨酸生化假说：

谷氨酸是皮质神经元的主要兴奋性递质，是皮质外投射神经元和内投射神经元的氨基酸神经递质。用放射性配基结合法(Radioligand binding method)研究精神分裂症病人尸检脑组织谷氨酸受体：藻氨酸(Kainic.Acid，KA)、α-氨基-3-羟基-5-甲基-4异嗯唑(AMPA)和N-甲基-D-天门冬氨酸(NMDA)，发现KA受体结合力在边缘皮质(特别在海马部位)下降;而AMPA和NMDA受体结合力在前额部增高。

　　有研究发现精神分裂症病人海马和前额皮质内NAAG水平升高，与其相联系的酶NAALADase含量下降。NAALADase存在于谷氨酸神经元内，使神经元内的谷氨酸化合物NAAG(N-acetylaspartyl glutamate)分解为NAA和谷氨酸。用1H-MRS影像技术(Single-Voxel Proton Magnetic Resonance Spectroscopy)能在活体脑的多个部位同时进行谷氨酸化合物及其代谢酶含量的测定，发现精神分裂症病人的NAA在海马喙突和前额皮质的背外侧，与对照组相比明显下降。此结果与精神分裂症病人尸检NAALADase活性的结果是相一致的。支持精神分裂症病人在某些局部有谷氨酸化合物及其代谢酶通路的神经生化病理(Weinberger DR，1997)。

　　在临床方面，谷氨酸受体拮抗剂，如PCP(phencyclidine，苯环己哌啶)、Ketamine和其他NMDA受体拮抗剂在人类可引起一过性精神症状，出现幻觉和妄想，使BPRS评分上升，亦能引起阴性症状。推测NMDA受体功能障碍在精神分裂症的病理生理中起重要作用。

　　NMDA受体不仅能为谷氨酸(glutamate)激活，同时亦能为甘氨酸(glycine)激活，后者能在NMDA复合体的激动剂(agonist)部位结合。在动物实验中给大量甘氨酸通过血脑屏障能使中枢甘氨酸含量上升，能逆转NMDA拮抗剂的行为效应。在临床研究中，高剂量的甘氨酸(>30g/d)能使精神分裂症的阴性症状有明显改善。提示甘氨酸的治疗可能成为处理精神分裂症阴性症状的新途径(Javitt DC，Ball A，1999)，提高了研究工作者对这方面工作的兴趣。

　　(3)多巴胺系统和谷氨酸系统功能不平衡假说：

对谷氨酸神经递质重要性的认识，并不排除对DA以及其他系统功能的作用。M.Carlsson(1990)指出：大脑皮质控制感觉输入和警觉水平的功能，是通过包括了纹状体、丘脑、中脑网状结构的反馈系统完成的。刺激DA机制可增加感觉输入和警觉水平;而皮质纹状体谷氨酸系统则起抑制作用。故作者认为精神分裂症是由于皮质下DA功能系统和谷氨酸功能系统的不平衡所致。

　　3.环境中的生物学和社会心理因素

精神分裂症的发生，除遗传因素在病因中起重要作用外，环境中的心理应激和躯体疾病的影响，一直是本病病因学研究的重要方面。许多材料说明，精神分裂症与心理社会因素有关，但迄今为止还未能发现能决定发生精神分裂症的心理因素。有些非常严重的刺激，确实曾在某些过去健康的人身上引起过精神病，但引起的是精神分裂症，还是反应性精神病?诊断还有争论。心理社会因素过去称为心因性因素(psychogenic)，该词由Sommer在1894年提出，当时是指“由于观念(idea)引起的病态”。后来扩大了范围，不仅限于观念，还包括经验、情感和环境条件等。所以近20年来，又逐渐改为心理社会因素。Bolton(1984)建议凡是认为与致病有关的心理社会因素都应符合下列条件：必须是合情合理的;必须要在达到生活目标的过程中有打击、挫折作用;必须能根据病前和病后的情况明确地说明这些因素与疾病的关系(Bolton认为Freud的某些解释就是不明确的，无法证实的)。关于精神分裂症心理社会因素的研究大致可归纳为以下几个方面。

　　(1)社会心理因素：

美国精神病学家和社会学家协作研究调查，发现生活在芝加哥城内贫穷人群的精神分裂症首次住院率最高，以精神分裂症最明显(Faris，Dunham，1930～1933)。对纽约附近社区调查的资料发现了患病率与社会阶层呈负相关。患病率在低经济社会阶层与高经济社会阶层之比为9∶1，以低经济水平阶层的患病率最高(Hollinghead Redlish，1958)。台湾社区精神疾病流行病学调查资料表明，精神障碍的患病率与社会经济和教育程度呈反比，以无职业或技术性很低的人群患病率最高(林宗义，1953)。我国1982年进行的12个地区精神疾病流行病学协作调查资料，发现与上述相似的关系：精神分裂症的患病率在经济水平低的人群为10.16‰，无业的人群为7.50‰～25.41‰，明显高于经济水平高的人群(4.75‰)和就业的人群(2.90‰～6.87‰)。推测可能与物质生活艰难、社会心理应激多有关(沈渔邨，1986)。

　　(2)家庭教养环境：

有人认为，精神分裂症患者幼年期生活在破裂家庭(父母离异、死亡或出走)者较多，但后来的研究未能证实此观点。又有人发现，患者的父母性格怪异或有神经症者较多，为正常人的1倍以上。还有人发现，患者父母关系不正常(或是各搞一套，或是一方过分依从另一方)，但也有不支持的报道。父母和子女关系的异常在精神分裂症发病中的作用在英、美国家曾被高度重视，这种异常的关系被归纳为两种表现类型，即过分关心(over-involvement)和关心不足(under-involvement)。前者包括过分保护、相依为命等情况，后者包括厌弃、不尊重的想法等。后来的研究发现，过分关心的父母较多，关心不足的较少。对于这种过分关心，究竟是精神分裂症的原因还是结果，仍存在争论。有人认为是原因，因此这种母亲被称为“精神分裂症源性母亲”(schizophrenogenic mother);有人认为是结果，因为母亲发现自己的孩子比较“脆弱”，所以特别关心保护。另外，还有人研究了精神分裂症患者及其父母的交流(communicating)问题，认为这种父母有很多是不和谐的婚姻，他们之间以及他们与子女的交流常存在问题，彼此不能很好协调，即“家庭交流异常”，这种子女以后容易发生精神分裂症。这种关系的研究虽然承认有这种现象，但不认为是原因，而可能是孩子本身的问题引起的结果。

　　(3)性格问题：

20世纪初就认为很多精神分裂症是从病前不良性格的基础上发展起来的，大部分是所谓的分裂样性格。病前异常性格常在青春期才充分表现出来，在此以前可以与一般儿童相似。性格问题是否是病因，还有争论，一般认为不是直接病因。Bleuler曾认为，精神分裂症患者因为从小有怪异性格，容易跟别人(包括家庭成员)产生格格不入，造成人际关系紧张，进一步发展冲突，又成为可引起发病的心理社会因素。但也有观点认为，精神分裂症与社会和人群的隔离不是病因，而是患病的结果。由于疾病，患者表现为意志要求减退，认知功能缺损，卫生习惯不良，加之疾病本身的症状，使得患者的就业机会几乎丧失，难以维系中等以上的社会地位。随着疾病的发展，其社会地位还将进一步下降。这一观点得到部分研究结果的支持。

　　(4)生活事件：

生活事件(一般都指引起不愉快的事件)能否引起精神分裂症，在分析这一问题时必须明确以下几点：①某些生活事件确实可以影响症状的具体表现，但不能因此就确定它是病因。②必须区分某一生活事件是疾病的病因还是后果，大量生活事件的这种因果关系是很复杂的，只有少数生活事件(如地震、战争)可以说不是个人活动的后果。③某一生活事件对这个人有致病作用，对另一个人不一定有致病作用;在此时有致病作用，在另外的时候不一定有致病作用，不能一概而论。因此，在分析生活事件的意义时，必须考虑到个人的过去经历、性格特点、当时处境、躯体情况和社会文化背景等。总的来说，目前倾向于认为生活事件作为单一的因素，不是精神分裂症的病因。

　　最近早年环境中的应激与成年精神病理的对照研究表明(Agid O，ShapivaB，1999)：幼年丧亲(指17岁以前父母死亡或永久性分离)在首次住院精神分裂症和年龄、性别、种族、移民年龄相匹配的76对对照组相比较，明显增加(OR=3.8，P=0.01)，特别是9岁以前丧亲的影响更为明显(OR=4.3，P=0.01)。

　　双亲分离的长期神经生物学的动物研究表明，早年生活经历影响成年动物的应激反应。在动物整个生命过程中，有下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴对应激反应加强，下丘脑促肾上腺皮质释放因子(CRF)在脑脊液中持续升高，垂体CRF受体密度下降，CRF的mRNA水平上升等。作者认为，这可同样应用在人类，早年丧亲可通过对应激反应的变化影响人类精神病理的可伤性(1999)。

　　4.神经发育研究

多年来对精神分裂症有着这样的假设，即该病是由于成年早期发生了脑部的病理学改变。这一假说得到Kraepelin的早老性痴呆概念和疾病临床衰退病程的支持。从这一概念设想，大多数的患者在其成年早期发生疾病之前，脑部是相对正常的，而由疾病引起任何脑部的病理改变，会因疾病的进展而变得更明显。这一概念模式与多数已知的发生于成人脑功能障碍相符合，包括代谢性或感染性脑病(遗传性或散发性的)及退行性疾病。

　　从上述假说到病理性神经发育研究，精神分裂症的概念走过了重大的历史变迁。原因在于，出现了皮质发育不良可重复的证据，建立了能解释上述发育不良和疾病临床特点之间关系的神经生物学模式。

　　按照神经发育理论，妊娠第2个3月期神经细胞发生迁移，由此确定皮质神经元的层状排列、定位以及它们之间的内部关系。上述结构会维持一生。即使发生细胞缺失或继发性的病理改变也不会更改。如果这一阶段神经细胞未能成功迁移，则导致皮质发育障碍。精神分裂症大脑异常的研究数据表明。精神分裂症患者存在轻微的多局灶或弥漫性的解剖变异，这种变异发生在发病以前，且较为恒定。另外，皮质细胞结构方面的研究显示，精神分裂症患者存在前额叶、边缘叶皮质以及两者之间的联络结构的遗传性缺陷，到成年早期表现为无法在环境性应激时恰当地调节皮质下多巴胺的活性。上述研究均提示，精神分裂症患者的神经发育有缺损，对于这一发生于妊娠第2个3月期的发育缺损有以下的病原学解释。

　　(1)产科异常：

产科并发症(OC)作为分裂症的病因。是以往30年来众多研究的焦点。目前大多数的研究表明，精神分裂症患者的母亲在妊娠和分娩时OC的发生较多。Goodman(1988)认为，OC使发生精神分裂症的危险度增加至少1%。另外，尽管OC在某些环境中较多见，但这些环境中精神分裂症的发生并未增加，因此OC对精神分裂症的预测较差。他认为是精神分裂症导致了OC，即已经存在的胚胎异常增加了OC的易感性，这种观点正变得越来越肯定，它与神经病理学的研究数据有更多的相容性。

　　(2)出生前病毒感染：

围生期病毒感染的观点十分具有挑战性。母孕期的病毒感染赫尔辛基一项母孕期环境危险因素的调查研究中，发现精神分裂症母亲在怀孕后半期有较多的躯体疾病，其症状相当于病毒感染。1957年芬兰赫尔辛基有流感A2流行，Mednick对出生于1957年11月15日至1958年8月14日该地区的青年(26.16岁)诊断为精神分裂症者的调查，发现胎儿于第4～6个月暴露于A2病毒流行者，其成年后发生精神分裂症明显高于对照组。作者推测：病毒感染影响胎儿神经发育，与精神分裂症病人皮质神经细胞结构上的紊乱有关。但是这种观点尚不够完善。1957年欧洲的流感病毒调查数据还遗留了很多矛盾，至今无法解决。即使解决了这些矛盾，并获得了阳性结果，流感病毒感染也至多是少数病例的病因。另外，即使阳性结果从一个侧面强调了第2个3月期的发育障碍。增加了精神分裂症的危险度，关于其机制也很难从病毒的流行学方面来解释。

　　(3)母孕期及围生期合并症：

丹麦学者Schulsinger对母亲患严重精神分裂症的子女，自1962年开始进行前瞻性调查。作者收集了166名高危儿童出生时助产士的原始资料。产科并发症用0至4级评分。1972年进行追踪，临床有3种情况：精神分裂症、边缘精神分裂症、无精神病。作者发现精神分裂症组的并发症评分显著高于边缘精神分裂症。认为两组的遗传负荷相接近，是否患病取决于环境因素的影响。

　　(4)其他病因学因素：

如酒精会对胚胎发育产生负面影响，导致一些可见于精神分裂症的改变，如迁移缺损、皮质容积减少。然而，流行病学数据不支持母亲酗酒是精神分裂症重要危险因素的说法。有研究发现，母亲在妊娠的第1个3月期的饥饿与精神分裂症患儿增加有关。由于这一神经病理学改变的发现与精神分裂症的关系尚不肯定，所以很难将其与其余的神经发育学数据相整合。

　　如果精神分裂症的确与神经发育异常有关，那么怎么解释精神分裂症的起病往往在发育异常的20年以后?对这一问题的解释有两个假说：①在临床起病时又发生了另外的病理过程，如Feinberg认为，青春期的突触重组障碍是精神分裂症的原因。也有人提出突触重组障碍是子宫内发育异常的继发性反应，在青春期表现出明显的神经生物学和临床意义。②青春期并没有另外的病理过程，而是以往的发育异常与青春期的正常发育过程之间的相互作用，最终导致了精神分裂症。关于上述假说，有学者提出了进一步的神经生物学模型。他们认为精神病是前额叶联络功能的丧失与青少年晚期大脑发育问题相结合的产物。也就是说，在较为成熟的脑部，其他神经系统或神经元功能不再或不能行使这一功能，此时与精神分裂症有关皮质的早期发育缺陷才表现出临床意义，并可能对脑部多巴胺系统的调节产生延迟性的作用。

　　5.大脑病理和脑结构的变化以及神经发育异常假说

由于新技术的应用，CT、MRI以及组织病理学研究的新技术，在临床病例选择上重视诊断标准和对照组，发现精神分裂症脑结构异常并不罕见。

　　CT和MRI检查发现部分精神分裂症病人与年龄相当的正常人对照，有明显的脑结构变化，病人有侧脑室扩大(Johnstone，1976)。这些变化见于第1次精神分裂症样发作的病人(Weinberger，1982)。MRI研究除肯定精神分裂症有脑室扩大外，有脑皮质、额部和小脑结构较小，胼胝体的面积、长度和厚度和对照组亦有差别(Andreasen，1986)。同时，在疾病过程中反复检查，并未发现脑室有继续扩大，提示这种异常并非因病程的进行性发展造成。最近对初次发病的16名精神分裂症病人、17名情感性精神病患者，以及18名年龄相匹配的正常人作对照进行MRI研究。定量分析的结果发现，初发精神分裂症患者的左颞后上回的体积，明显小于初次发作的情感性精神病的对照，有明显的不对称性：左侧小于右侧，说明颞叶异常见于初次发病的精神分裂症，左侧颞后上回灰质的体积较小，对精神分裂症有特异性(Hirayasu，Shenton，1998)。左侧颞回对精神分裂症有特殊意义，因为该皮质的功能与听觉和言语过程有关。后者是精神分裂症常有损害。本研究排除了这些结构异常是由于慢性化或神经阻滞剂的作用(Hirayasu Y，1998)。

　　脑室扩大是否与环境因素有关，或是遗传因素造成。用MRI对15对单卵孪生不同病的精神分裂症孪生子的调查(Suddath，1990)，发现已得病和未发病的同胞，均有相当比例的脑结构异常，表明精神分裂症病人脑结构变化，至少部分与遗传因素有关。丹麦作者对高危子女的前瞻性调查，发现长大后得精神分裂症者，脑室扩大较明显，母孕期有较明显的围生期合并症，推测脑结构的变化，部分反映了早年中枢神经系统的损害。

　　Crow等(1990)根据对22个精神分裂症尸检脑标本与26个年龄配对的对照组脑标本的病理和形态研究，发现病人脑室扩大愈向后愈明显，左右不对称，主要位于左颞角。这一异常不伴有胶质细胞数目的增加。作者认为左颞角的扩大，可能是由于脑发育受阻所引起。正常脑发育程序中，颞叶和枕叶的结构发育相对较晚，左侧比右侧晚。因此推测本症患者脑结构异常，来源于遗传控制的脑发育不对称。

　　详细的组织病理学研究，则发现病人的海马、额皮质、扣带回和内嗅脑皮质有细胞结构的紊乱。这些变化不伴有胶质细胞的增生。推测是在脑发育阶段神经元移行异位或分化障碍造成，破坏了皮质联络的正常模式，提出了神经发育异常的假说(Stefan MD，Murray RM，1997)。对精神分裂症病人病前适应功能的研究：发现有相当一部分病人在发病前有明显的适应功能障碍。对168名DSM-Ⅲ-R诊断的精神分裂症病人用病前适应功能表(PAS，Premorbid Adiustment Scale)进行评定，由2位家庭成员做知情人，发现35%的精神分裂症病人有明显的病前功能失调(Claire，1999)。从儿童开始，青少年早期至青少年后期，PAS评分呈进行性加重。发病年龄愈早，功能失调愈重。作者认为，不同年龄阶段的病前功能失调，代表同一病程的连续性，支持本病的神经发育假说。造成神经元移行障碍的原因未明。有作者推测遗传因素或病毒感染可起一定作用。

　　现有资料表明，遗传因素对精神分裂症的发生十分重要，虽然遗传模式未明。最近有资料表明，精神分裂症有神经发育异常，但是否在某种程度上为此病所共有，尚不清楚。大多数学者认为精神分裂症是遗传因素和环境因素相互作用的结果。环境因素包括胎儿期的感染，围生期、分娩过程中的损害以及社会心理压力。研究资料提示，精神分裂症可伴有脑结构的变化：侧脑室扩大，特别是颞叶和额叶，可见于疾病发生早期，与病程发展无关。这些变化起源于遗传控制的脑发育不对称，或与母孕期、围生期感染等合并症有关尚不清楚。能阻滞DA受体的抗精神病药物可以控制精神分裂症的症状，但精神分裂症病人是否存在DA系统功能过分亢进，尚有待进一步证实。

　　二、发病机制

　　半个多世纪以来的家系调查、孪生子和寄养子调查资料，证明遗传因素在本病的发生中起一定作用。国内家系调查资料表明：精神分裂症患者亲属中的患病率比一般居民高6.2倍。双生子研究表明：遗传信息几乎相同的单卵双生子的同病率远较遗传信息不完全相同的双卵双生子为高。综合近年来11项研究资料：单卵双生子同病率(56.7%)是双卵双生子同病率(12.7%)的4.5倍，是一般人口患病与共病率的35～60倍。说明遗传因素在本病发生中具有重要作用。寄养子研究也证明遗传因素是本症发病的主要因素，而环境因素的重要性较小。以往的研究证明疾病并不按类型进行遗传，目前认为多基因遗传方式的可能性最大，也有人认为是常染色体单基因遗传或多源性遗传。

　　20世纪90年代中期之后，国外针对多基因病提出了工业化研究设计的概念，即大样本、多基因同步研究，高数据通量，严格质量控制。精神分裂症作为代表性的多基因遗传病被列入其中。期望在世纪之交有关精神分裂症分子遗传学研究有明显突破。

　　1.精神分裂症的分子遗传学研究

　　(1)精神分裂症致病/易感基因的染色体定位：

　　①1号染色体：

加拿大多伦多大学的科学家首先在1号染色体上发现了造成精神分裂症的微小区域。从这一区段中再准确地鉴别出精神分裂症的致病基因，只有一步之遥。多伦多大学的这项研究历时12年，对加拿大22个精神分裂症高发生率家族中的300人进行全基因组扫描研究，其成果发表于《科学》杂志上。这是迄今找到的造成精神分裂症最明显的基因证据。在该项调查的家族中，每家至少由2人患有精神分裂症家系组成，每个家系平均13.8人，其中5个家系由20～29人组成。平均每个家系中有3.6个精神分裂症患者或分裂样情感障碍患者。最大的家系中有15人患病。27%的家系为3代家系，45%的家系有3代或4代的家族病史。共288人参与试验。精神分裂症与1q21-q22区域高度连锁(LODs=6.50)。在中国，由蔡贵庆等(2002)于广州地区的32例高发家系中研究证实，1q21-23与中国汉人群中的家族性精神分裂症连锁。

　　②6号染色体：

Dielh等于1994年首先报道6号染色体短臂的SCAI基因与精神分裂症关联，拉开了6号染色体与精神分裂症研究的帷幕。随后，来自美国、德国的家系研究均证实染色体6p22-24区域与精神分裂症的连锁，目前这一区域的候选基因研究正在进行之中。

　　6号染色体长臂也被报道与精神分裂症相关。Btzustowicz等在以诊断分类的连锁分析中没有获得阳性结果，但结合阳性症状量表做数量性状连锁分析时发现6q13区域D6S1940的阳性连锁结果。国内华西医科大学邓红等采用6号染色体的28个微卫星多态标记，探讨这些位点及其邻近区域是否可能包含与精神分裂症或与之相关特征的遗传易感位点。共入选115例核心家系，其中同胞家系105个，核心家系10个。先证者符合DSM-Ⅲ-R精神分裂症、分裂样精神障碍、分裂样情感性精神障碍的诊断标准，所有患者进行阳性与阴性症状量表评定。排除诊断不明确、伴有脑器质性疾病或其他神经系统器质性疾病、精神发育迟滞、严重躯体疾病、资料不全的病例资料。研究结果发现，位于6号染色体短臂的微卫星多态标记D6S1960与精神分裂症及其相关谱性障碍间存在连锁不平衡。不同于Btzustowicz等西方研究结果的是，早期关于精神分裂症与6号染色体短臂连锁的阳性报道多集中于近末端的6p22-24，而在中国人群中则集中于近着丝点区域。

　　③8号染色体：

8号染色体与精神分裂症有关的最初证据也来自于Pulver的研究报道。通过57个家系的基因组扫描研究，将精神分裂症致病基因定位于染色体8p的D8S136、D8S258标志邻近区域。而另一项全球范围的家系研究中，8p21-23区域也与精神分裂症连锁。由于该区域存在影响神经连接的基因，提示精神分裂症伴有胼胝体和相关的边缘系统发育不全。

　　④13号染色体：

约翰斯霍普金斯大学的科学家1998年在《自然遗传学》杂志上发表的研究报道认为，导致精神分裂症的基因位于人体第13对染色体。这项研究成果是通过对冰岛高发家系中的400名精神分裂症患者及400名未患此病的家庭成员进行全基因组扫描，并加以比较得出的。2000年，Blouin等在相同的54个高发家系中进行进一步基因组扫描时，同时证实了13q32和8p21-22区中存在精神分裂症的可疑基因位点。他们按一级亲属中所出现的症状类型分层后发现，精神分裂样人格障碍与8p21区域相关，而精神性情感障碍与1号染色体短臂有关，表明高发精神分裂症家系中疾病基因的检出能力将因该病的不同亚型的分类而提高。目前研究较多的精神分裂症功能候选基因5-羟色胺2a(5-HT2a)受体基因即位于染色体13q14-21区域，亦提示13号染色体特定区域在精神分裂症遗传学病因中的潜在意义。

　　⑤X染色体：

性别差异是导致精神分裂症异质性的一个重要因素。与女性相比，男性患者在发病初期症状不明显，阴性症状较多，神经认知功能参差不齐，药物反应不敏感。尤为重要的是，女性的精神分裂症发病风险高于男性，提示精神分裂症发生的性别差异可能与性染色体有关。近年来的连锁和关联研究也进一步证实了X染色体区域的精神分裂症易感基因的存在。国内，由魏军等研究小组对精神分裂症患者染色体Xp11.3-12.1区域的3个基因富含区(HS212C6、HSU9330S和HS884M20)进行研究，结果证实HSU99305区域与精神分裂症的连锁关系。而该区段中存在突触调节素基因，后者的基因表达水平在精神分裂症患者的后脑、扣带回皮质区域存在异常。

　　⑥22号染色体：

22号染色体与精神分裂症间的联系来源于两方面的证据：A.腭-心-面综合征(velo-cardio-facial syndrome，VCFS)的研究。约10%的VCFS患者出现精神分裂样症状，而导致VCFS的遗传学病因是22q11染色体区域的微小缺失。B.精神分裂症的连锁和关联研究均提示22q染色体区段中精神分裂症易感基因的存在，如儿茶酚胺氧位甲基转移酶(COMT)、IL-2受体基因、CYP2D6基因等直接或间接参与中枢神经递质代谢的功能候选基因等。Pulver等首先报道22q12-13与精神分裂症的可能连锁关系，而其后的11个独立研究资料的荟萃分析结果也提示了22号染色体D22S278标志与精神分裂症的连锁，但仅与3%～5%的精神分裂症相关。李涛等在中国汉族人群的精神分裂症同胞对核心家系中，选择了22号染色体的6个微卫星标记(IL2R β、D22S994、D22S264、D22S303、D22S278、CYP2D6)进行与精神分裂症的连锁不平衡研究，发现IL2Rβ标记与精神分裂症连锁不平衡，证实了22号染色体与中国人群中精神分裂症的相关性，亦显示了不同人种中精神分裂症遗传异质性。

　　(2)精神分裂症的候选基因研究：

　　①COMT基因：

COMT是一种儿茶酚胺神经递质的降解酶，参与多种中枢神经递质如多巴胺、去甲肾上腺素的分解代谢。COMT可降解多巴胺，广泛存在于前脑、基底神经节及边缘系统。其基因含6个外显子，已被定位于22号染色体的22q11.2区域，具有多种类型多态性，其中Val-158-Met多态性，即COMT基因的第158密码子可出现G与A碱基置换，从而导致氨基酸Vol与Met的置换，可导致COMT活性(包括热不稳定性)降低3～4倍，进而影响多巴胺的降解。因此，COMT活性可分为低、中和高，分别由3种基因型所制约，即COMTLL、COMTLH和CMOTHH。由于点突变形成NIaⅢ内切酶的RFLP，李涛等(1996)曾在中国汉族178个单发精神分裂症家系中发现高活性COMT等位基因Val-158可优先从父母传递给精神分裂症患者同胞，但在该研究组随后的扩大样本研究中，这种传递不平衡性丧失。来自北京精神卫生研究所胡宪章(2000)的报道中，高活性的Val-158等为基因则较多的传递给非患病同胞，对精神分裂症产生保护作用。来自Danicls(1996)的研究结果也不支持COMT基因在精神分裂症中的作用。部分研究将精神分裂症患者分为暴力行为和非暴力行为两组后，证实COMT与暴力行为相关联(P=0.03)。具COMT*LL基因型患者中64%有攻击性行为，而COMTHH基因型患者的80%为无攻击性，提示COMT基因的低活性表型可导致精神分裂症患者的行为障碍。我国，由李涛等(2000)应用COMT位点上6个SNP标志，采用TDT分析方法，在198个中国精神分裂症的核心家系中，论证了染色体22q11区精神分裂症易感基因的存在。

　　②多巴胺转运体基因(dopamine transporter，DAT)

基因定位于人类染色体5q15.3，在其cDNA的3’端有一段40bp重复序列，这段可变串联重复序列(VNTRs)可影响mRNA成分，导致对基因调控表达的影响。1994年李涛对中国人群中精神分裂症与DAT1基因所进行关联分析，获缺乏关联结果。其后林嗣萃等(2000)进一步将精神分裂症分为阳性和阴性症状两个亚型作关联分析，支持李涛研究结果，均无遗传关联存在。迄今为止，国内外多项研究都未能证实DAT1基因与精神分裂症的关联。

　　③多巴胺受体基因：

多巴胺受体可分为D1和D2两个家族。D1家族包括D1和D5两个亚型，可激活腺苷酸环化酶;D2家族包括D2、D3和D4 3个亚型，它们对腺苷酸环化酶有抑制作用。目前精神分裂症与多巴胺受体间研究，主要集中于D2受体家族。

　　A.D2受体基因：

D2受体基因定位于11q22-23，已发现多种的多态性存在，其中在3’端编码区下游10kb处有一个Taq Ⅰ多态位点，形成A1和A2两个等位基因。1991年Moises等采用多位点连锁分析法，对两个高发精神分裂症家系作研究，结果不支持D2受体与精神分裂症间联系。但是，此后发现D2受体Taq Ⅰ多态位点与精神分裂症患者中迟发性运动障碍(tardive dyskinesia，TD)有关。Chon(1997)发现女性患者中TD与A1/A2呈负关联，与A2/A2呈正关联，说明具A2/A2基因型的女性患者易患TD。

　　在D2受体基因启动子区-141位点上有一个胞嘧啶(C)的缺失/插入突变，即-141 CIns/Del。1997年日本群体中发现精神分裂症患者-141 C缺失的等位基因明显低，则认为-141位C的插入等位基因是精神分裂症的危险因子。此后Gerome等(1999)在英国群体中同样论证D2受体基因与精神分裂症相关联(P=0.02)，但是日本群体关联是-141 CIns，而英国群体是-141 Del。

　　B.D3受体基因：人类D3受体基因位于第3号染色体q13.3区域，其蛋白产物主要分布于端脑、伏膈核、Calleja岛及其他边缘系统。D3受体可能参与调节多巴胺能系统对思维和情绪的控制。D3受体基因表达同时受典型和非典型抗精神病药的影响，而抗精神病药的疗效是通过D3受体恢复腹侧纹状体边缘传出通路的平衡假以实现的。D3受体基因第1外显子存在Bal Ⅰ限制性内切酶位点及在受体蛋白氨基端第9位由Ser替代Gly，即Ser-9-Gly多态性，此多态性可能与精神分裂症的易感性有关。部分接受长期抗精神病药治疗而导致TD的患者中Ser9/Ser9突变纯合型(homozygosity)频率增加，且以男性患者、有精神病家族史者中居多，并对氯氮平反应较好。TD患者中Ser9/Ser9突变纯合型的频率高于未发生TD的患者，提示该基因型个体存在TD发生的易感性。一项荟萃研究(1999)总结了既往24项独立研究的结果，共2619例包括欧洲白人、亚洲人、地中海人、美国人、非洲人病例，强烈提示该基因在精神分裂症病因中作用的遗传异质性，而在高加索人种中可以肯定DRD3与精神分裂症的关联。但部分研究未能肯定D3受体遗传多态于精神分裂症发生易感性及对氯氮平反应中的意义。

　　C.D4受体基因：DRD4基因定位于11p15.5，已发现10余种多态性，研究较多是第3外显子48bp重复序列多态性，重复次数可以为2～10次，组成一个复等位共显性位点。Sommer(1993)检测115例精神分裂症患者D4受体48bp重复序列的多态性分布，与正常人相比，未能证实与某一个等位基因相关联。Shaikh(1994)在假设精神分裂症为隐性遗传模式下，似乎等位基因7可能与精神分裂症相关联。近期，Serretti(1999)研究229例精神分裂症患者，无论与D4受体基因的第1外显子，还是第3外显子多态性均无关联。同时专项分析86例妄想型精神分裂症也无关联。然而在人类个性研究上，Ebstein(1996)和Benjamin(1996)同时分别发现人类的找新奇感(novelty seeking)的个性与多巴胺D4受体基因多态性显著关联。当48bp重复次数越多的人，越渴望新奇感的刺激。此后，Tomituka(1999)在69名日本女性中，再次论证DRD4第3外显子中长片段等位基因(≥5重复序列)与找新奇感相关联。

　　D.D1和D5受体基因：这两个受体基因分别定位于5q35.1和4p15.1-16.1。1994年发现DRD5基因上有一个微卫星多态性，接着Williams(1997)作关联分析，发现该微卫星DNA中A4等位基因与精神分裂症相关联。DRD1基因的5’非编码区有ECOR Ⅰ和Taq Ⅰ 的多态性，但与精神分裂症无关联。1994年Cichon等报道DRD1的5和3;非编码区另有4个多态性：MstN Ⅰ、Dde Ⅰ、Pvu Ⅰ和Bspl286 Ⅰ，但均与精神分裂症无关联。Kojima等(1999)分析DRD1基因第2外显子。Dde Ⅰ多态性，有2个等位基因A(A1等位基因)和G(A2等位基因)，比较148例精神分裂症患者和148例对照者，均无差异。然后作者将精神分裂症分为5个亚型(妄想型、混乱型、紧张型、未分化型和残余型)，发现混乱型与A1/A2基因型和A2等位基因相关联(P<0.05)。

　　④5羟色胺能基因：

精神分裂症病因的另一种神经生化假设是5-HT系统异常。5-HT受体可分为5-HT1～5-HT7等7种。又根据各亚型对激动剂和拮抗剂选择性不同，再细分为14种，即5-HT1分为5-HT1a～5-HT1F，5-HT2分为5-HT2a、5-HT2b和5-HT2c。

　　A.5-HT2a受体基因：5-HT2a受体主要分布于额叶皮质，该基因定位于13q14-21区域。已发现多种多态性，其中第102位碱基T和C置换，即T102C为目前关联分析中应用最多。早期工作(Arranz等，1995)表明5-HT2a的T102C多态与精神分裂症有关联，而近期否定结果为多。Hawi(1997)分析爱尔兰247例精神分裂症与T102C多态无关，在家系研究中Lods值均不支持连锁存在。Vetga(1997)在67个精神分裂症核心家系中采用单体型关联(HRR)分析，也不支持关联。贺林等(1999)比较和合并中国(上海和成都)与苏格兰的精神分裂症患者的T102C多态分析，共有567例患者和650名正常人，也未发现5-HT2a关联于精神分裂症。意大利Serretti(2000)再次分析精神分裂症中4种症状(躁狂、抑郁、妄想和混乱)与5-HT2a的关系，也为阴性结果。国内也有数篇报道，徐了、陈毅昌(1998)和丁勤等(1999)发现5-HT2a的A2/A2基因型和A2等位基因高于对照组，除其OR=2.35(P<0.05)和1.45(P<0.05)外，其他均无差异(李胜等，1998)。

　　B.5-HT2c受体基因：该受体基因定位于Xq24，主要与精神分裂症治疗有效药物氯氮平有很强亲和力。在其第2外显子的第68位碱基上发生G和C的置换，形成Cys23 Ser多态性。Sodhi等(1995)未发现Cys23 Set多态与精神分裂症相关联，但观察到90%对氯氮平有良好反应的患者具有1个或2个Ser23(A2)的等位基因。若无Ser23等位基因的个体仅59%有良好疗效反应。

　　C.5-HT6受体基因：在人脑尾状核中表达最多，并定位于1P35-36区域。在其第1外显子267碱基外有一个碱基置换(C/T)，形成C267T多态性。Shinkai等(1999)没有发现5-HT6受体基因的C267T多态与精神分裂症相关联。

　　⑤其他有关基因：

　　A.神经营养素3(NT-3)基因：神经发育障碍也是精神分裂症的神经病理假设之一，20余种神经营养因子对神经生长起重要作用，NT-3是其中一种。该基因定位于12p13，在海马和新皮质呈高度表达。已发现多种多态性，在NT-3基因编码区第63位有一个Gly63Glu多态。Hattroi等(1995)首先发现日本群体精神分裂症与Glu/Glu基因型相关联，此后Thomo等(1996)和Jonsson等(1997)在欧洲群体未能重复这一结果。最近武春燕等(2000)在上海地区验证了Glu/Glu基因型与精神分裂症有关联(OR=8.89，P<0.05)。

　　NT-3基因的启动区有一个微卫星多态。Nanko等(1994)发现日本群体精神分裂症患者与该微卫星多态的147bp等位基因相关联(P=0.003)，此后有多项研究未能证实(Gill，1996;Arinami等，1996)。近期邓红等(2000)在115个中国病例家系中观察到该多态的147bp等位基因与精神分裂症存在连锁不平衡，尤其在症状较重患者中更为显著，说明NT-3基因可能与精神分裂症某些亚型相关联。

　　B.Apo E基因：Apo E基因定位于19q13.2区域，其中4等位基因与AD显著关联。由于它与病理老化中认知缺损有关，故Harrington(1995)研究21例19～95岁的欧洲白种人的精神分裂症患者Apo E基因分布，发现同样与ε4呈关联;此后有不少报告持相反结果。至今这方面研究已发表17篇，1篇与ε4呈正关联(Harrington)，1篇与4反而降低，呈负关联(Egate，1997)，另有早发精神分裂症(<20岁)与4关联(Arnold，1997)，其余14篇均为否定结果。中国的病例研究也未发现关联性存在(章连生等，1998)。

　　C.精神分裂症膜磷脂质代谢异常：主要表现为花生四烯酸和22碳6烯酸降解增加，而膜磷脂的选择性水解酶PLA2活性增加则可能是导致膜不饱和脂肪酸降解增加的重要原因。魏军等曾于白种人群中采用传递不平衡试验证实位于lq24-25区域的钙离子依赖型cPLA2(G4A)基因BanⅠ多态与精神分裂症相关，而非钙离子依赖的cPLA2基因与精神分裂症无关。Hudson等认为，精神分裂症患者中钙离子依赖型cPLA2基因启动子区polyA序列的增加可能是导致cPLA2基因表达和蛋白水平增加的直接原因，并最终导致精神分裂症患者膜磷脂质降解的增加。

　　张志君等在印度人中采用病例对照研究法证实cPLA2基因在精神分裂症发病风险中的意义，并将在中国汉族人群中采用TDT法进行重复论证，以进一步阐明该基因在精神分裂症患者的膜磷脂代谢异常发病机制中的作用。

　　D.超氧化物歧化酶基因：精神分裂症患者的额、颞叶存在超氧化物歧化酶(SOD)活性和功能的异常，提示SOD参与了精神分裂症的病理过程。锰超氧化物歧化酶(MnSOD)是存在于线粒体内重要的SOD同工酶，其编码基因位于染色体6q25区。张志君(2000)等于印度人群中研究证实，该基因可能是精神分裂症的一种遗传风险因子，并可能与其他精神分裂症致病基因或易感基因呈连锁不平衡。

　　E.缩胆囊素受体基因：缩胆囊素受体A(CCK-A)主要分布于胃肠道系统，也选择性分布于中枢神经系统。在中枢神经系统，伏膈核的CCK-A受体调节多巴胺释放的增加，而多巴胺的功能亢进往往与精神分裂症的阳性症状相关。周向阳等发现，CCK-A受体基因的PstI多态与精神分裂症幻觉、妄想综合征相关，提示该基因可能在精神分裂症的幻觉妄想综合征发展过程中起作用。

　　(3)分子遗传学研究新进展：

临床遗传研究仅仅证实精神分裂症与遗传有关，而分子遗传学从分子水平对其遗传方式进行了研究。遗传因素传递精神分裂症的易感性，现已被接受，但至今没有关于其遗传方式的定论。单基因模式认为显性基因的不完全外显是该病的遗传方式;多基因模式提出几个基因联合形成的累积效应影响了精神分裂症的发生;Mechl(1973)提出的混合模式是指显性基因可与其他基因相互作用，或有协同作用，前者的表达可因这些作用而被修改。上述模式有着相同的前提，即精神分裂症为一种单一疾病，但事实上它是一组疾病，存在着异质性，在遗传方式上也应是多源性的。

　　连锁分析是目前在分子水平研究精神分裂症的焦点。就细胞中每一对染色体而言，其中一条来自母亲，一条来自父亲。细胞分裂时这两条染色体的一部分有可能相互交换，称为重组。如果决定两种性能的两个基因在染色体上的位置靠得很近，那么被重组的可能性就比较小，因而留在同一染色体上，遗传到下一代。连锁分析就是通过家系调查来估计两个性能-两个基因的重组率，从而进行基因定位的方法。常用的方法是Lods法：若Lods值>1，表明存在连锁;若Lods值>3，肯定连锁;若<-2，则否定连锁。两个基因连锁，表明它们在一条染色体上，而且靠得很近，这样就可以从一个基因作出另一个基因在哪一条染色体哪一个位点的定位。曾经认为精神分裂症的易感基因位于5号染色体11.2-13.3区，或者在11号染色体D2受体基因，但连锁分析研究结果并不一致。

　　大量研究的焦点主要位于染色体1q、3q、6p、6q、11q、13q、15q、18p、22q、Xp等区域，但无一得到精确定位和重复论证。因此，精神分裂症存在明显的异质性。目前普遍认为，最有可能的精神分裂症易感基因位点分别位于6、8、13和22号染色体。

　　连锁分析由于受到遗传模式和其他因素的影响，对复杂的多基因遗传疾病的研究往往很困难，而关联分析可弥补其缺陷，成为行之有效的方法。原则上，对于多基因遗传疾病，主基因效应可由连锁分析测知，而辅基因效应则更多地采用关联分析。把精神分裂症的多巴胺受体假说和边缘系统假说结合起来考虑，有理由猜测D3受体基因可能是该病的发病基因。对冰岛大量精神分裂症家系的连锁分析表明，D3受体基因与精神分裂症并不存在连锁，而在英国和法国采用疾病关联分析法却发现，精神分裂症与D3受体纯合子间存在关联，尤其在男性，其家族史的患者中纯合子的比例上升。但以后的研究未能重复这一点。

　　分子遗传学方面的所有努力，都是试图确定精神分裂症的遗传模式和致病基因，然而由于精神分裂症缺乏特异性的生物学特征和易感标志，而且有明显的临床易感性，使得这一方面的研究困难重重。6号染色体短臂是被研究所证实次数最多的部位，但未被实验重复验证的部位同样可能与精神分裂症有关。因为这可能是某一家族性的致病基因，或者说明精神分裂症具有遗传异质性。

　　试图找寻精神分裂症与某些特异基因间关联的研究，近几年内取得了很大进展，主要的候选基因有儿茶酚氧甲基转移酶(COMT)基因、多巴胺转运体(DAT1)基因、多巴胺受体基因(D2、D3、D4、D1和D5受体基因)、5-羟色胺能基因(5-HT2a、5-HT2c、和5-HT6受体基因)，其他有关基因，如神经营养素-3(NT-3)基因、载脂蛋白E(Apo E)基因、超氧化物歧化酶基因、缩胆囊素受体基因等。

　　1991年起，随着基因芯片技术的出现和发展，对精神分裂症的分子遗传学研究又迈进了一大步。Mirnics(2000)等最先应用芯片技术，研究了6例精神分裂症患者前额皮质中的4844条相关基因的表达情况，发现所有患者的转录编码调节的突触前功能蛋白的基因(PSYN)表达均有所减少，而250多个其他基因组的表达没有发生变化。随后，Mirnics又扩大到7800个基因的表达定量，结果显示有4.8%基因的表达发生了变化，其中有特异性改变的是G蛋白信号肽-4(G-protein signaling 4，RGS4)表达的下调，结果为传统经典的原位杂交实验所证实。Hakak(2001)的一项对慢性精神分裂症全基因组表达的研究，在载有6000条人类基因的芯片上对12例慢性老年分裂症患者尸脑感兴趣的相应组织进行了基因表达的定量，发现89条基因的表达有明显改变，以背外侧的前额叶尸脑中的髓鞘生成相关基因的表达上调最为显著。这些基因的表达产物与髓磷脂鞘的形成和保留有关，其表达水平的改变将影响少突胶质细胞的生成。少突胶质细胞由于具有绝缘性而可增加神经元的传导速度，并可通过提供外源性的营养因子而促进神经元的成熟和轴突生长。其数量的改变将直接影响轴突信号的传导及轴突的寿命。因此，精神分裂症患者脑区髓鞘生成相关基因表达的改变可能通过少突胶质细胞-轴突连接的改变可导致精神分裂症患者中细胞结构的细微改变，如神经通联性的中断，少突胶质细胞功能的瓦解等白质异常。

　　2.精神分裂症与脑内基因表达水平的异常

精神分裂症的发生也可能与脑内表达基因有关，在脑内表达的3万个基因中55%～90%是脑组织所特有，检测这些基因上的突变和表达将有助于最终发现精神分裂症致病基因。对相关神经递质受体基因的表达研究也相继展开。有鉴于精神分裂症病因学的多巴胺假说和5-HT假说，大多选用这些受体基因的表达作为研究的楔入点。Hermandez和Sokolov(2000)的研究小组报道了他们在对21例慢性老年精神分裂症患者死后的尸脑前额叶皮质组织的5-HT2a受体基因的mRNA相对定量研究，发现死前停药半年以上的患者，其表达量明显低于健康对照组，提示了脑组织中5-HT2a受体基因表达与精神分裂症的相关性。但因研究大多局限于实验动物和尸脑的原位分子杂交，仍未知5-HT2a受体基因表达在精神分裂症病因中的作用是因是果，而研究对象直接的脑组织活体取材则完全不可能，故研究存在着阻碍。所幸，Ilani(2001)的研究发现，在外周血单核细胞中D3受体mRNA水平明显增高，提出是否可以此作为精神分裂症外周循环的生物学标志，采用存活患者的外周血单核细胞为研究对象，能更直接研究精神分裂症基因的动态表达水平和药物治疗下对表达的变化，但脑内基因表达与外周循环之间的距离，是否存在着正相关，目前还不得而知。但这一新颖的构想得到了Kwak(2001)研究的支持，发现在从未用药的精神分裂症患者的外周血单核细胞中D3、D5受体基因的mRNA表达明显上调，用药2周后D3、D5受体基因的表达水平升至最高，然后有所下降，但仍高于作为基线水平的第8周用药时的表达水平;且D3、D5受体基因高表达的患者有着更为严重的症状。

　　Mirnics(2000)等最先应用芯片技术，研究了6例精神分裂症患者前额皮质中的4844条相关基因的表达情况，发现所有患者的转录编码调节突触前功能蛋白的基因(PSYN)表达均有所减少，而250多个其他基因组的表达没有发生变化。随后，Mirnics又扩大到7800个基因的表达定量，结果显示有4.8%基因表达发生了变化，其中有特异性改变的是G蛋白信号肽4(G-protein signaling 4，RGS4)表达的下调，结果为传统经典的原位杂交实验所证实。Hakak(2001)的一项对慢性精神分裂症全基因组表达的研究，在载有6000条人类基因的芯片上对12例慢性老年精神分裂症患者的尸脑感兴趣的相应组织进行了基因表达的定量，发现有89条基因的表达有明显改变，以背外侧的前额叶尸脑中的髓鞘生成相关基因的表达上调最为显著。这些基因的表达产物与髓磷脂鞘的形成和保留有关，其表达水平的改变将影响少突胶质细胞的生成。少突胶质细胞由于具有绝缘性而可增加神经元的传导速度，并可通过提供外源性的营养因子而促进神经元的成熟和轴突生长。其数量的改变将直接影响轴突信号的传导及轴突的寿命。因此，精神分裂症患者脑区髓鞘生成相关基因表达的改变可能通过少突胶质细胞-轴突连接的改变可导致精神分裂症患者中细胞结构的细微改变，如神经连通性的中断、少突胶质细胞功能的瓦解等白质异常。

　　3.精神分裂症与动态突变

动态突变是指不稳定DNA分子上不稳定的三核苷酸序列在世代传递中重复扩增。这种动态突变所导致的疾病有一个共同的特征：遗传早现现象，即随世代的延续，疾病发病年龄提前，病情严重程度加剧，并伴有三核苷酸重复序列的拷贝数增加。迄今为止，已发现10余种人类遗传病发生是由于这种动态突变而引起，包括脆性X综合征(Fragile X syndrome)、脊髓小脑型共济失调(spinocerebellarataxia，SCA)、齿状核红核苍白球路易体萎缩(DRPLA)、肌强直性肌萎缩病(DM)、亨廷顿舞蹈症(HD)等神经系统疾病。在基因组内，动态突变可产生在不同的位置，这种位置的不同决定了不同动态突变的表现形式。突变可以发生在功能基因的启动子区域、5’未翻译区、蛋白质开放阅读框架内、3’未翻译区。不同位置的突变可以产生不同的影响，即相关基因功能的丢失或获得。

　　关于精神类疾病的家族性遗传早现现象，早在20世纪初就有研究。但由于其遗传模式不能为当时所知的遗传机制所解释，这方面的研究直到动态突变概念的诞生才得以发展。1991年，Gottesman等首先报道欧洲人群中精神分裂症的早现现象，随后在加拿大人群中也有类似报道，而且家族性精神分裂症的病理可能与三核苷酸串联重复拷贝数的增加有关。

　　目前用于研究动态突变和精神分裂症的方法主要有两种。第1种是候选基因法，即选择可能的功能候选基因，采用PCR法扩增得到需要的片段，比较患者和正常对照或早发与晚发患者之间三核苷酸重复数的差别，从而分析该基因的动态突变是否参与了精神分裂症的病理过程。1997年，Lhara等采用此法选取5种候选重复片段：CTG(CAG)-A4、B1、B43、B45d和CCG(CGG)-A3，观察了包括日本和中国17个精神分裂症家系中病例和正常家属的拷贝数情况，但未发现病例与对照间的任何差异。另一新型片段不稳定CAG/CTG重复(Dirl)的多态性也与精神分裂症无关。另一种是RED(repeat expansion detection)法，以一段(CTG)n寡聚核苷酸为引物，基因组DNA为模板，在ampligase连接酶的作用下进行连接反应。在进行足够多的变性退火循环以后，连接反应的产物将反映基因组中的CAG重复拷贝数情况。然后以(CAG)10为探针，通过Southern杂交检测结果。其实质是检测基因组中总体CAG重复数的情况。而对于精神分裂症这种多基因疾病，考察患者基因组中总体三核苷酸的重复数量，将会比候选基因法更为直接