(一)发病原因

　　近年研究提示脊髓亚急性联合变性有自身的免疫学发病基础。自身遗传素质可能起重要的作用。自身免疫功能紊乱，可产生胃壁细胞抗体或内因子抗体，胃黏膜淋巴细胞浸润，影响胃的泌酸功能和内因子的分泌。在自身免疫萎缩性胃炎患者中，抗IF免疫球蛋白可能与维生素B12的选择性吸收障碍关系密切。消化道疾病、胃肠道切除术后均可直接影响维生素B12的吸收而导致维生素B12缺乏。有资料表明部分胃切除患者15%有显著的血清维生素B12含量下降。先天性内因子缺乏或转运钴胺素代谢紊乱，均可影响维生素B12的代谢过程。亦有报道母乳喂养的婴儿，由于母亲摄入维生素B12过少而致婴儿发病。

　　(二)发病机制

　　维生素B12因分子中含钴，因而又称钴胺素。食物中的B12需结合在蛋白质上，在胃中经酸水解或在肠内经胰蛋白酶，使其与蛋白质分开，然后和胃黏膜细胞分泌的一种特异糖蛋白所谓“内因子”(intrinsic factor，IF)结合，在回肠远端吸收，通过回肠黏膜时，维生素B12与IF解离，同血浆中的转钴胺素Ⅱ结合，形成B12-T(Ⅱ)复合物。该复合物经血液运输，可与细胞表面受体结合进入细胞转化变为羟钴胺素、甲基钴胺素或5’-脱氧腺苷钴胺素，前者可以转化为后二者，多储存在肝中。甲基钴胺素参与同型半胱氨酸的甲基化反应，生成蛋氨酸和四氢叶酸。5’-脱氧腺苷钴胺素催化甲基丙二酰CoA转变为琥珀酰CoA。维生素B12缺乏可导致甲基四氢叶酸、半胱氨酸和甲基丙二酸尿症。脂肪酸的合成也受影响，支链脂肪酸合成增加，神经髓鞘的正常合成转化受到干扰，正常细胞膜的结构可能被破坏，神经髓鞘出现变性退化，此为神经系统损伤的主要机制。也有学者认为神经系统损伤主要是由于维生素B12的依赖酶(蛋氨酸合成酶，methionine synthetase)失活，使蛋氨酸生物合成减少所致。

　　病变主要在脊髓后索及侧索中的锥体束。以中胸段脊髓受损最早也最严重，越向颈段病损越轻，上颈段脊髓只有后索受到损害，特别是在薄束。下腰段脊髓只累及锥体束。多先在后索的中心白质中有一卵圆形苍白区，并向周围扩展，以后累及侧索，严重者除皮质不受损外，白质包括后索、锥体束及脊髓小脑束等均被累及。损害区域髓鞘肿胀，断裂而脱失，然后轴突随之变性。以往曾认为B12缺乏只引起脱髓鞘，并且动物实验也有同样的发现，现已证明B12缺乏可造成轴突变性。早期治疗可获得完全恢复者，说明病变可停止在一定阶段，此时轴突可能仅小部分受损，至于髓鞘已经脱失是否又能再生，尚无定论。在病变过程中，可有星形胶质细胞反应。急性期星形细胞体轻度肿胀，突起变厚，数目增多;慢性发展者，先在受损早的区域胶质纤维增生，而近期病变区域胶质增生则不明显。少数患者脑部白质中血管周围有小的界限不清晰的脱髓鞘灶，可见于冠状放射，但不损害内囊、大脑脚及脑桥上下行走的传导束。病变特点和脊髓所见相似。此外可见毛细血管及小动脉出血及纤维化。

　　维生素B12缺乏是否引起周围神经变性有过争论。早期的研究提示有节段性脱髓鞘，较近期的报道则认为主要是轴突变性。肌肉活检可发现轴突终末前部及终板有异常。

　　有恶性贫血时，骨髓中巨幼红细胞增生占优势。周围血中呈高色素巨红细胞贫血，出现带核红细胞。