关于PD-1/PD-L1抑制剂的那些事

我们简要介绍了免疫疗法在宫颈癌中的应用。其实目前宫颈癌只有PD-1/PD-L1抑制剂如火如荼，大家对这种药物都有很大的期待和热情。遗憾的是，目前国内尚无PD-1/PD-L1抑制剂被批准用于宫颈癌的治疗。即使是美国FDA批准的pemumab/pabrizumab在中国也没有相应的适应症。而且FDA批准的适应症非常有限，需要检测PD-L1或MSI-H(高度不稳定微卫星)/dMMR(错配修复缺陷)的阳性表达。这些阳性检测的宫颈癌患者是否受益于PD-1/PD-L1抑制剂？答案不一定！

　PD-1/PD-L1抑制剂对哪部分人群有益？

毫无疑问，PD-1/PD-L1抑制剂是近年来肿瘤治疗领域的一大突破，已被美国/欧洲等国家批准用于治疗十几种肿瘤，包括黑色素瘤、肺癌、淋巴瘤、肝癌、胃癌等。然而，应该注意的是，并非所有患有这些肿瘤的患者都能受益于PD-1/PD-L1抑制剂。PD-1/PD-L1抑制剂在黑色素瘤、肺癌和淋巴瘤中的有效率相对较高。在其他肿瘤中，有效率可能只有20%左右。那么，如何选择可能从这些肿瘤物种中受益的人，每个肿瘤物种都有不同的解释，其选择标准也不一致。PD-L1的表达、MSI-H/dMMR检测、TMB(肿瘤突变负荷)、TIL(肿瘤浸润淋巴细胞)等都是文献报道的可能预测PD-1/PD-L1抑制剂有效性的指标，那么为什么会有这么多指标，因为不同研究得出的结果是不同的，这也说明预测PD-1/PD-L1抑制剂有效性的指标还没有得到广泛的认可如上所述，FDA认可的PD-1抑制剂用于宫颈癌的适应症， PD-L1表达阳性或MSI-H(微卫星不稳定性)/dMMR(错配修复缺陷)是因为在两项研究中认为这些患者在PD-1抑制剂的治疗中具有相对较高的有效率，但这并不意味着这些患者已经受益，这是在国外人群中进行的实验结果，国内人群可能不会得到相同的结果。 因此，广大患者不应盲目轻信，听信风雨，或自行选择。

目前市场上有这么多PD-1/PD-L1抑制剂。妇科肿瘤患者应该如何选择？

截至2020年3月，国内批准上市的PD-1/PD-L1抑制剂共有8种，其中进口4种，国产4种。进口的有PD-1抑制剂：Keytruda/Pembrolizumab(又名K药，默会东沙公司)和Opdivo/Nivolumab(又名O药，百时美施贵宝公司)，PD-L1抑制剂：泰圣奇/阿替利珠单抗(。罗氏)和infinium/Deroy单克隆抗体(也叫Imfinzi/durvulumab，也叫medicine I，AstraZeneca)。我国的原始研究包括埃里卡/卡瑞珠单抗(SHR-1210，恒瑞医药)、易拓/特雷普利单克隆抗体(JS001，君世生物)、大布舒/新得利单克隆抗体

此外，国内许多公司的PD-1/PD-L1抑制剂仍处于临床试验阶段，近期将陆续上市，如GLS-010(宇恒药业无锡PharmaTech)、GB226(嘉禾生物)等。

不幸的是，这些PD-1/PD-L1抑制剂在中国尚未被批准用于妇科肿瘤的治疗。对于一些想尝试PD-1/PD-L1抑制剂治疗或一线治疗失败的妇科肿瘤患者，建议参加相关的临床试验，让医生帮你判断哪种治疗可能适合你参加。

国产PD-1/PD-L1抑制剂与进口相比疗效如何？

很多患者盲目相信“国外月亮圆”，其实国内研发的PD-1/PD-L1抑制剂并不比进口的差。由我科作为牵头单位主持的两项与国产PD-1抑制剂相关的临床试验结果已分别获得SGO(美国妇科肿瘤学会)和ASCO(美国临床肿瘤学会)的批准。一个是对玉衡制药PD-1抑制剂GLS-010在复发性或转移性宫颈癌中的有效性和性别的临床试验。审判在现阶段结束，结果是ASCO

　　复旦大学附属肿瘤医院妇科目前在研的PD-1/PD-L1抑制剂相关临床试验

　　目前很多PD-1/PD-L1抑制剂相关的临床试验还在进行中，因为PD-1/PD-L1抑制剂在妇科肿瘤中的单药治疗效果并不太理想，因此PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗更多的在妇科肿瘤领域开展，现将我科目前正在开展的相关临床试陈列如下：

　　1. 评价重组全人抗PD-1单克隆抗体（GLS-010注射液）治疗复发或转移性宫颈癌有效性和性的开放、多中心、单臂、II期临床研究（誉衡公司， PI：吴小华教授，目前阶段结束，拟近期启动第二阶段入组）

　　2. 抗PD-1抗体SHR-1210联合苹果酸法米替尼治疗晚期泌尿系统肿瘤、妇科肿瘤的开放、多中心Ⅱ期临床试验（恒瑞医药，PI：吴小华教授，目前卵巢癌已经招募完成，宫颈癌与子宫内膜癌仍在进行中）

　　3. 一项评估Durvalumab联合放化疗并在之后维持对比单纯放化疗在局部晚期宫颈癌的疗效和性的随机、双盲、多中心、全球III期研究（阿斯利康公司，PI：吴小华教授，进行中）

　　4. 一项帕博利珠单抗(MK-3475)联合仑伐替尼（E7080/MK-7902）对比化疗作为晚期或复发性子宫内膜癌一线治疗的III期、随机、开放性研究（LEAP-001）（默沙东公司，PI：吴小华教授，进行中）

　　5. 注射用卡瑞利珠单抗联合甲磺酸阿帕替尼治疗一线及以上治疗失败的晚期及复发性子宫内膜癌单臂、开放的Ⅱ期临床研究（我科自己发起，PI：王华英教授，进行中）

　　6. 评价呋喹替尼联合信迪利单抗治疗晚期实体瘤患者的性、耐受性、药代动力学特征和初步疗效的Ib/II期临床研究（和记黄埔医药有限公司，PI：吴小华教授，进行中）

　　7. 帕博利珠单抗（MK-3475）评估晚期实体瘤预测性生物标志物的研究（KEYNOTE 158）（默沙东公司，PI：吴小华教授，进行中）

　　8. 一项评价 HLX10（重组抗 PD-1 人源化单克隆抗体）联合白蛋白紫杉醇治疗经一线标准化疗治疗后发生疾病进展或不可耐受毒性反应的晚期宫颈癌有效性和性的单臂、开放、多中心的Ⅱ期临床研究（复宏汉霖公司，我科参与，近期启动）

　　9. 含铂化疗期间或化疗后出现疾病进展的晚期不可切除宫颈癌患者接受Bintrafusp alfa（M7824）单药治疗的II期、多中心、开放性研究（默克公司，PI：吴小华教授，近期启动）

　　总结：目前没有任何PD-1/PD-L1抑制剂在国内被批准可以用于妇科肿瘤的治疗，相关预测PD-1/PD-L1抑制剂有效性的指标也没有得到广泛的认可，欢迎广大有需要的患者来我科咨询参加临床试验。