抗血管内皮生长因子单克隆抗体在妇科肿瘤中的应用

妇科肿瘤严重威胁女性健康，其发生发展依赖血液供应。阻断血管生成是抑制肿瘤生长的一种新的治疗策略。血管内皮生长因子是促进血管生成的主要生长因子。靶向血管内皮生长因子的贝伐单抗在各种恶性肿瘤的临床治疗中显示出疗效，并已广泛应用于妇科肿瘤的治疗。

实体瘤的生长依赖于新血管的支持。当肿瘤直径小于3 mm时，其营养供应来源于细胞间扩散，但当肿瘤直径大于3 mm时，如果没有新血管提供血液，肿瘤生长就会受到抑制。1971年，福克曼首次提出了通过抑制肿瘤血管生成来靶向治疗肿瘤的理论。与直接作用于肿瘤细胞的化疗药物不同，作用于肿瘤微环境的抗血管生成治疗可以降解肿瘤血管，抑制血管生成。抗血管生成药物联合化疗或其他靶向药物可以起到更好的抗肿瘤作用。

血管内皮生长因子是促进血管生成的主要生长因子，通过三种酪氨酸激酶受体发挥作用。EGFR2(血管内皮生长因子受体2)，包括VEGFR1和VEGFR3，主要参与VEGF信号传导。基于阻断肿瘤血管生成机制靶向VEGF、VEGF fr等相关分子的药物统称为抗血管生成药物，可分为大分子单克隆抗体药物、竞争性受体药物、受体酪氨酸激酶小分子抑制剂和非受体酪氨酸激酶抑制剂小分子药物四大类。——贝伐单抗(商品名Avastin)是一种抗血管生成靶向药物，是一种靶向血管内皮生长因子的人源化IgG1单克隆抗体，于2004年被美国食品和药物管理局(FDA)批准上市。贝伐单抗需要静脉给药，可以通过对流或内吞作用通过血管内皮细胞进入基质。由于其分子量大，亲脂性差，表观分布体积小，中心腔的表观分布体积为2.9 L，主要分布于血液、细胞外基质和淋巴系统。其药代动力学呈线性，预计在84天内达到90%以上的稳态浓度。其代谢和消除与内源性IgG相似，预测半衰期为20天(11-50天)，不同年龄组间无显著差异。

随着循证医学证据的积累，贝伐单抗已被批准用于结肠癌的治疗，如直肠癌、肺癌、乳腺癌、肾癌、胶质瘤等，在国内也已被批准用于转移性结肠癌、直肠癌、转移性或复发性非小细胞肺癌的治疗。在妇科肿瘤领域，贝伐单抗早在2011年就被欧盟批准用于卵巢癌的一线治疗，然后在2012年用于铂敏感卵巢癌的首次复发，并在2014年用于铂耐药复发性卵巢癌的治疗。同年，美国FDA批准贝伐单抗不仅用于治疗耐铂复发性上皮性卵巢癌，还用于治疗难治性、复发性或转移性宫颈癌。2016年，FDA批准贝伐单抗用于治疗铂敏感复发性上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌，2018年，进一步批准其用于晚期卵巢癌的一线治疗。同时，国际权威学术组织如NCCN和欧洲医学肿瘤学会(ESMO)相继推荐贝伐单抗用于新诊断和复发

　　生物类似药是指在质量、安全性和有效性方面与已获准注册的原研产品具有相似性的治疗用生物制品，主要包括结构和功能明确的治疗用重组蛋白质制品。2015年国家食品药品监督管理总局指出生物类似药的研发有助于提高生物药的可及性和降低价格，满足群众用药需求。2017年美国FDA批准个贝伐珠单抗生物类似药上市。2019年我国贝伐珠单抗生物类似药获批进入临床应用。2019年NCCN指南推荐贝伐珠单抗生物类似药可以替代贝伐珠单抗用于卵巢癌和子宫颈癌的临床治疗。

　　卵巢恶性肿瘤包括上皮性卵巢癌、生殖细胞恶性肿瘤、卵巢性索间质恶性肿瘤和转移性恶性肿瘤等。除常规手术和化疗外，分子靶向治疗是目前卵巢癌治疗的新模式，贝伐珠单抗在卵巢癌的初始治疗、维持治疗和复发后治疗中均已广泛应用。

　　上皮性卵巢癌：（1）初始治疗与维持治疗：术后给予以铂类为基础的联合化疗是经典的标准初始治疗模式。具有高复发风险（Ⅳ期和未行手术及手术未达R0的Ⅲ期）的晚期卵巢癌患者术后可应用化疗联合贝伐珠单抗初始治疗，达到完全缓解、部分缓解者给予序贯贝伐珠单抗维持治疗（Ⅰ类推荐）。（2）新辅助化疗：贝伐珠单抗可以用于新辅助化疗，但要慎用（Ⅲ类推荐）。如果使用，应在停药6周后行中间型肿瘤细胞减灭术。（3）挽救治疗：复发后治疗为挽救治疗。卵巢癌复发分为铂敏感复发和铂耐药复发两种类型，前者指完全缓解后6个月以上复发，后者指完全缓解后不足6个月复发。贝伐珠单抗在复发性卵巢癌治疗中具有明确的疗效。1）铂敏感复发卵巢癌治疗：对于铂敏感复发卵巢癌患者推荐采用化疗联合贝伐珠单抗治疗，有效者继续使用贝伐珠单抗维持治疗（Ⅰ类推荐）。2）铂耐药复发卵巢癌治疗：贝伐珠单抗联合化疗用于铂耐药复发卵巢癌的治疗（Ⅰ类推荐）。（4）其他卵巢恶性肿瘤：贝伐珠单抗用于复发性颗粒细胞瘤和复发性卵巢性索间质肿瘤患者的治疗选择（Ⅲ类推荐）。

　　Ⅰ类推荐：高级别证据，专家意见高度统一。Ⅱ类A级推荐：低级别证据，专家意见高度统一；或高级别证据，专家多数同意。Ⅱ类B级推荐：低级别证据，专家多数同意。Ⅲ类推荐：不论证据级别高低，专家意见有较大分歧。